Cell Rep丨王继扬/孟飞龙/饶佳团队发现：激活型IgG2c亚类通过FcyR与补体驱动致命狼疮性肾炎

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种病因未明、累积多系统的自身免疫疾病，其特征包括多种自身抗体产生、自身反应性B/T细胞扩增以及固有免疫与适应性免疫系统的异常激活与细胞因子失调。SLE的发病率约为（30～50）/10万。 在我国，约50%的初发SLE患者伴有肾脏受累，即狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）。LN是我国最常见的继发性肾小球肾炎，也是SLE发病与死亡的主要原因，其病理特征包括IgG等免疫复合物的肾小球沉积、免疫细胞浸润和肾小管小管间质纤维化。

IgG是体内最常见的抗体，被视为免疫系统的“主力部队”。但它不是单打独斗，有四个主要亚类：IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。每个成员各有功能特点：IgG1是“激活能手”，能强力触发免疫反应；IgG2对付细菌很在行；IgG3反应最快；而IgG4是“和事佬”，帮助抑制炎症，避免误伤。它们分工合作，协同维持免疫稳态。 然而，在LN患者肾组织中不同IgG亚类的沉积特征及其致病性差异长期未得到明确阐释，IgG亚类失衡是否能够直接驱动LN发病也一直是悬而未决的关键问题。

近日，复旦大学基础医学院王继扬团队、中科院分子细胞科学卓越创新中心孟飞龙团队以及上海交通大学医学院附属新华医院儿肾脏风湿免疫科饶佳团队在Cell Reports期刊上发表了题为

IgG2c subclass dominance drives fatal lupus-like nephritis via FcγR and complement activation

1. 成功构建仅表达IgG2c的Ighγ2c小鼠，保留B细胞受体（BCR）多样性，但缺失其他IgG亚类：研究团队利用CRISPR-Cas9技术删除了IgH基因座中Sμ到Sγ2c的区域，模拟向IgG2c的类别转换重组，成功构建了Ighγ2c小鼠。该模型仅表达IgG2c，而缺乏IgM、IgD、IgG1、IgG2b和IgG3。尽管B细胞受体（BCR）多样性和体液免疫应答基本正常，这些小鼠在常规饲养条件下自发出现快速进展的肾炎。

2. Ighγ2c小鼠迅速发展为致命性肾炎，30周内死亡率达100% ：Ighγ2c小鼠在5周时开始出现蛋白尿，随年龄增长，肾功能指标如血尿素氮（BUN）和血清肌酐（SCR）显著升高。组织学显示肾小球弥漫性增生、炎症细胞浸润和纤维化，最终导致100%死亡率。电子显微镜下可见足突融合和内皮结构破坏，表明肾小球完整性受损。这些结果表明，单一激活型IgG亚类（IgG2c）的优势表达即导致严重、致死性的肾小球损伤。

3. 肾炎机制依赖于FcyR和补体C3的双重途径激活：为阐明机制，团队构建了FcyR缺失或C3缺失的Ighγ2c小鼠。结果显示，缺失任一通路均能显著改善肾功能和组织病变、延长小鼠寿命。此外，肾脏中炎症细胞（如中性粒细胞和巨噬细胞）的浸润和激活在Ighγ2c小鼠中显著增加，且该现象在FcγR缺失后恢复正常。这些结果说明，FcγR和C3是两个互相独立但必不可少的关键致病途径。

4. 人类LN患者肾活检中IgG1（对应小鼠IgG2c）沉积占主导，与小鼠模型呼应

对16例LN患者的肾活检分析显示，50%的病例存在中强程度IgG1沉积，而抑制型IgG4沉积微弱或无。同时，补体C3和C1q沉积普遍存在，进一步支持了激活型IgG亚类在人类LN中的致病作用。

本研究证明，无需肾脏特异性自身抗体或外部触发因素，仅激活型IgG亚类的优势表达就足以驱动致命性狼疮样肾炎。Ighy2c小鼠作为首个自发、完全外显且快速起病的LN模型，将成为研究LN发病机制和开发靶向治疗药物的关键工具。更重要的是，这项工作揭示了FcyR和补体是LN的关键致病通路，为未来开发精准靶向治疗药物（如FcyR阻断剂、补体抑制剂）提供了重要方向，也为其他免疫复合物介导疾病的治疗策略带来新的启示。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124725015475?via%3Dihub

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