潜在免疫治疗产品！美国加州大学学者发文：揭示更理想的二线免疫治疗靶点

近日，美国加州大学旧金山分校研究学者在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了题为“Affinity-matured CD72-targeting nanobody CAR T cells enhance elimination of antigen-low B-cell malignancies”的研究论文，本研究发现支持将亲和力成熟的 CD72 纳米嵌合抗原受体（nanoCARs）作为治疗 CD19 难治性 B 细胞癌的潜在免疫疗法产品。研究结果还表明，对于急性 B 淋巴细胞白血病（B-ALL）而言，CD72 可能是比 CD22 更优的二线免疫治疗靶点。

CAR T细胞治疗B细胞癌：耐药机制与低抗原密度肿瘤应对挑战

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嵌合抗原受体（CAR）T 细胞是治疗难治性 B 细胞癌的一种强大策略。然而，尽管目前美国食品药品监督管理局已批准了四种针对 CD19 的 CAR T 细胞疗法，但许多患者仍不幸复发，需要新的治疗选择。在 CAR T 疗法的多种潜在耐药机制中，已知弥漫性大 B 细胞淋巴瘤（DLBCL）中肿瘤细胞表面 CD19 抗原密度降低是其中一种。在 B 细胞急性淋巴细胞白血病（B-ALL）中，也观察到 CD19 上 CAR 靶向表位的丢失会导致耐药。其他 CAR T 靶点如 B-ALL 中的 CD22 和多发性骨髓瘤中的 B 细胞成熟抗原，其临床复发的类似动态也因抗原密度降低而被定义。其他靶点在基线抗原密度低的肿瘤中也显示出类似的治疗后下调或疗效减弱。因此，CAR T 细胞设计的一个重要挑战是如何更有效地捕获和消除目标抗原表面密度低的肿瘤。

NbD4.13 对肿瘤的控制效果比 H24 有所改善

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鉴于上述发现，在后续的研究中，研究人员将重点放在 NbD4.13 克隆上，因其是亲和力成熟抗 CD72 纳米抗体变体中表现最佳的。为了进一步探究 NbD4.13 在体内的性能，研究人员建立了一个源自患者的小鼠模型（从 PRoXe 生物样本库获得），该模型显示出强烈的 CD72 表达。在初步研究中，研究人员在第 10 天注射了 100 万个肿瘤细胞，并分别给予 500 万个 CAR T 细胞。与 H24 处理的小鼠相比，NbD4.13 处理的小鼠通过脾脏超声测量显示肿瘤负荷略有降低，通过流式细胞术测量显示外周血 CAR T 细胞数量增加。假设亲和力成熟的纳米 CAR 对肿瘤的影响在初始肿瘤负荷更大时会更显著，研究人员进行了后续研究，使用了更高剂量的肿瘤细胞（200 万个）。在该研究中，6 周时，NbD4.13 处理的小鼠肿瘤负荷显著低于 H24 处理的小鼠，尽管总体生存率相似。对复发后小鼠脾脏进行的单细胞 RNA 测序分析表明，未检测到嵌合抗原受体 T 细胞，且 H24、NbD4.13 和 Empty（阴性对照）处理的肿瘤之间差异极小。

亲和力成熟的 CAR-T 细胞在体外针对 Jeko1-CD72 低表达模型的效应功能优于 H24 细胞

结论

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综合来看，本研究结果表明，仅靠亲和力成熟并不能普遍解决在低表面抗原密度情况下提高基于纳米抗体的嵌合抗原受体 T 细胞（CAR T）活性的问题。鉴于这些障碍，研究人员还寻求了其他途径来增强基于 CD72 的肿瘤靶向性。研究结果表明，进一步在 B 细胞癌症中对白蚁素与 CD72 纳米 CAR 的联合疗法进行（预）临床研究可能是有必要的。

参考资料：

https://jitc.bmj.com/content/13/12/e012013-22

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