上海
原核生物与移动遗传元件（MGEs）如噬菌体、质粒和转座子之间存在着持续不断的进化军备竞赛。这种竞争不仅驱动了多样化和复杂的抗病毒防御系统的进化，而且导致病毒也相应地发展出多种反防御策略。 CRISPR-Cas 系统在原核生物的宿主防御中尤为常见，作为一种适应性免疫系统，它能够将外源 DNA 整合到 CRISPR 基因座中，存储之前病毒入侵的信息。当遇到新的病毒入侵时， CRISPR-Cas 系统能够利用这些信息，特异性地抑制噬菌体和其他 MGEs。 因此， CRISPR-Cas系统已被广泛应用于基因编辑、基因检测、基因治疗和合成生物学研究中。
为了阻止或规避原核生物的宿主防御机制，噬菌体和 MGEs 进化出多种抗CRISPR（Acr）蛋白质抑制剂。 Acr 蛋白通过干扰 CRISPR-Cas 免疫反应的不同阶段来抑制其活性。除了蛋白质，噬菌体还编码 CRISPR 类似序列，这些序列生成模拟的 crRNA，并作为基于 RNA 的 Acrs（ Racrs）发挥作用。然而Racrs如何干扰CRISPR-Cas 系统的分子机制未知。
2025年12月30日，中国医学科学院病原生物学研究所崔胜课题组、高小攀课题组联合中国科学院物理所朱洪涛课题组、北京胸科医院于霞研究员等在Molecular Cell期刊上在线发表题为RNA anti-CRISPRs deplete Cas proteins to inhibit the CRISPR-Cas system的研究论文。该工作通过结构生物学、生物化学等多学科手段阐明了Racrs与Cas蛋白形成异常复合物，抑制CRISPR-Cas系统分子机制。以上研究成果为基于Racrs的基因编辑调控奠定理论基础。
研究分别解析了Type I-F 型 crRNA 引导监视复合物（Csy 复合物）以及由 RacrIF1 诱导形成的三种异常亚复合物的冷冻电镜（cryo-EM）结构。RacrIF1 在与经典 CRISPR 复合物 5′ 端手柄相应的位置缺乏特异性的 S 构象，而是呈现周期性的“5 + 1”排列模式。该构象会对 Cas5f-Cas8f 异源二聚体造成严重的空间位阻，从而削弱其结合能力。Racrs并不通过解离或破坏已形成的监视复合体，而是通过与crRNA竞争Cas6f和Cas7f，将这些关键蛋白导入非功能性的异常装配状态。从而失衡功能性 CRISPR-Cas 效应复合物的形成，最终抑制抗病毒免疫。该研究展示了RNA元件在调控免疫系统中的直接作用方式，也拓展了对anti-CRISPR多样性和工作模式的认识。为未来设计基于RNA的CRISPR-Cas调控工具、开发新型抗菌或抗病毒策略提供了新思路。
中国医学科学院病原生物学研究所崔胜研究员、高小攀研究员和中国科学院物理研究所朱洪涛特聘研究员以及北京胸科医院于霞研究员是该研究论文的共同通讯作者。中国医学科学院病原生物学研究所高小攀研究员，朱凯祥助理研究员、北京胸科医院硕士研究生张伟贺以及中科院物理所已出站博士后王琳为论文的共同第一作者。
中国医学科学院病原生物学研究所高小攀研究员已独立开展课题组研究工作，未来将致力于解析细胞抗病毒免疫背后的调控规律。主持和参与了“新发突发与重大传染病防控国家科技重大专项”“国家重点研发计划”“国家自然科学基金”“北京市自然科学基金”等多项国家级和省部级科研项目。近几年，以第一作者/通讯作者（含共同）在
Nature
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Molecular Cell
2025
Nature Communications
2021
2022
2024
Cell Discovery
2024
Cell Reports
2022
2024
Protein & Cell
2022
Acta Pharmaceutica Sinica B
2021
2024等期刊发表SCI论文近30篇。 课题组计划于2026年招聘1名事业单位编制内科研人员，欢迎具备（结构生物学/病原生物学/免疫学/病毒学/生物信息学等）背景的应届博士毕业生踊跃投递简历。投递邮箱：gaoxiaopan@pumc.edu.cn 。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1097276525009797?dgcid=coauthor
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