Cell子刊：西湖大学胡小玉团队揭示细胞因子风暴发病新机制，并提出潜在治疗靶点

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

细胞因子释放综合征（CRS，也叫做细胞因子风暴），是一种可能危及生命的炎症疾病，这种综合征通常由感染或免疫疗法引发。据估计，有 50%-90% 的接受CAR-T 细胞治疗的患者会出现细胞因子释放综合征（CRS），其临床表现从轻度发热到危及生命的多器官衰竭不等。

然而，区分细胞因子释放综合征与可自行消退的炎症的特征，目前仍不清楚。

2025 年 12 月 31 日，西湖大学医学院胡小玉团队与解放军总医院韩为东团队合作（清华大学刘倖衔博士、博士生李佳琦为论文第一作者），在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为：Discovery, delineation and therapeutic targeting of a hyper-translation pathway driving cytokine release syndrome 的研究论文。

该研究表明，单核细胞/巨噬细胞的过度翻译（Monocyte/macrophage hyper-translation，MHT）驱动了细胞因子释放综合征（Cytokine release syndrome，CRS），并提出靶向过度翻译可作为干预 CRS 的潜在手段。

炎症是一种对生存至关重要的基本生理过程，支撑着包括但不限于机体发育、免疫防御、组织重塑和代谢适应在内的广泛生物功能。为了维持体内平衡，炎症通常具有自限性和可消退性，在发挥其必要功能的同时不会造成过度的组织损伤。然而，并非所有的炎症反应都能正常消退。不受控制且无法消退的炎症是许多人类疾病发病机制的基础，比如自身免疫性疾病和代谢紊乱。

不受控制的炎症的一种极端表现形式是细胞因子释放综合征（CRS，也叫做细胞因子风暴），这种综合征通常由感染或免疫疗法引发。

据估计，接受CAR-T 细胞治疗的患者中，有 50%-90% 会出现细胞因子释放综合征（CRS），其临床表现从轻度发热到危及生命的多器官衰竭不等。CRS 发病的核心在于促炎细胞因子的过度生成，其中最显著的是白细胞介素-6（IL-6）。

单核细胞和巨噬细胞是主要的促炎介质生成细胞，也是这种细胞因子风暴的细胞驱动因素。尽管 CRS 与经典的可消退性炎症共享一些关键效应分子（例如 IL-6），但其独特之处在于细胞因子释放的幅度异常升高以及释放的时间动态特征明显不同，从而导致持续且往往有害的全身性炎症。尽管近期的研究已开始揭示导致 CRS 中细胞因子过度产生的途径，但引发炎症失控从而将 CRS 与其他炎症性疾病区分开来的具体机制仍不完全清楚。

长期以来，编码关键炎症介质的 mRNA 的转录生成一直被视为塑造炎症反应的限速步骤，主导着该领域的研究工作。在经典的巨噬细胞介导的炎症模型中，诸如脂多糖（LPS）之类的微生物信号会启动细胞内信号级联反应，最终导致与 DNA 结合的转录因子激活炎症基因表达。

尽管在理解蛋白质翻译的调控方面已取得重大进展，但其在控制先天免疫中的具体作用，尤其是在人类炎症性疾病环境中的作用，仍研究不足。

事实上，翻译过程是一个代谢需求很高的过程，几乎占哺乳动物细胞总能量消耗的 50%。这种资源密集程度强烈表明，翻译可能与转录协同作用，作为炎症中一个受积极调控的检查点。由于许多关键的炎症介质以肽的形式发挥作用，因此炎症的最终影响取决于转录和翻译调控的共同作用。

尽管炎症已通过转录控制的视角得到了广泛研究，且上游刺激与下游炎症基因转录之间有着明确的信号转导途径，但翻译调控及其治疗潜力仍鲜为人知。

在这项最新研究中，研究团队发现，单核细胞/巨噬细胞的过度翻译是患者样本中细胞因子释放综合征（CRS）发病机制的一个显著特征。

为了揭示这一现象的分子驱动因素，研究团队通过 CRISPR 筛选并进行遗传学验证，确定了BCAP是过度翻译的关键调控因子。从机制上来说，BCAP 激活了 RSK-EIF4B 信号轴，从而在巨噬细胞中引发过度活跃的翻译。RSK 的基因缺失减轻了 CRS 相关炎症，而 RSK 的药理学抑制则缓解了人源化小鼠模型中的 CRS 症状。

这些发现确立了过度翻译是 CRS 的关键致病特征，并突出了蛋白质翻译作为可药物干预途径，为 CRS 及其他炎症性疾病的治疗干预开辟了新思路。

该研究的核心发现：

• 单核细胞/巨噬细胞过度翻译是细胞因子释放综合征（CRS）的一个显著特征；

• 单核细胞/巨噬细胞的过度翻译会促进 IL-6 的生成并引发 CRS；

• BCAP-RSK-EIF4B 信号轴驱动 CRS 中单核细胞/巨噬细胞的过度翻译；

• 靶向过度翻译可作为 CRS 的一种潜在治疗策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00604-4