Nat Commun：为什么饭后总犯困？山东大学张迪/李新钢揭示肠-迷走神经通路驱动餐后睡眠机制

吃完饭就犯困，很多人都有这种体验，这其实是一种餐后嗜睡的正常生理现象。

2025年12月17日，山东大学张迪教授、李新钢教授在Nature Communications发表：The gut vagal sensory pathway drivespostprandial sleep via activation of PVHprojecting GABAergic neurons in the NTS，揭示了肠-迷走通路激活NTS→PVH的GABA能神经元，驱动餐后睡眠。

本研究发现，进食后产生的饱腹感可通过迷走神经向大脑传递信号，从而促进睡眠。具体来说，支配胃和十二指肠的迷走感觉神经元被激活后，会将信号传至脑干孤束核（NTS）中的GABA能神经元，再由此投射到下丘脑室旁核（PVH），最终抑制觉醒、增加非快速眼动（NREM）睡眠。抑制该通路则会阻断餐后嗜睡效应。这项工作首次揭示了连接胃肠状态与睡眠调控的直接神经环路，并为治疗睡眠障碍带来新思路。

图一 隔夜禁食后进食可减少觉醒时间并延长NREM睡眠

为探究能量状态对睡眠-觉醒的影响，作者记录了禁食16小时小鼠（Fasted）及禁食后复食2小时小鼠（Refed）的脑电图（EEG）和肌电图（EMG）。

结果：

复食显著增加了NREM和REM睡眠的比例与总时长，同时减少觉醒时间；其中NREM睡眠的延长源于单次睡眠片段持续时间增加，而非片段数量增多且各睡眠状态间的转换频率未变，表明进食可快速诱导类似餐后嗜睡的稳定睡眠状态。鉴于迷走神经广泛支配胃肠道并传递饱腹信号至NTS，研究进一步发现：复食显著激活NTS神经元（表现为Fos表达升高），而选择性损毁上消化道迷走传入神经元则几乎完全阻断这一激活效应。这些结果共同表明，进食诱导的NTS激活主要依赖于来自上消化道的迷走感觉输入，该通路是驱动餐后睡眠的关键神经基础。

图二 化学遗传学激活支配胃和十二指肠的迷走感觉神经元可促进睡眠

为明确胃肠道迷走神经在睡眠调控中的作用，作者采用化学遗传学和神经元消融技术，特异性操控支配胃/十二指肠（Vagalstom/duo）或小肠（VagalsInt）的迷走感觉神经元。

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结果：

激活Vagalstom/duo神经元可显著增加NREM睡眠的比例与时长、减少觉醒并延长单次NREM睡眠片段，而抑制这些神经元仅轻微影响睡眠片段结构，不影响整体睡眠量；更重要的是，完全损毁Vagalstom/duo神经元后，基础睡眠-觉醒节律未发生明显改变，表明该通路对维持正常睡眠并非必需，但其激活足以促进睡眠。相比之下，无论激活或抑制支配小肠的迷走神经元，均未引起任何显著的睡眠变化。这些结果表明，只有来自胃和十二指肠的迷走感觉输入能有效驱动餐后嗜睡，而小肠信号不参与此过程，凸显了上消化道在睡眠-摄食整合中的关键地位。

图三 胃/十二指肠迷走感觉神经元功能调控NTS GABA能神经元

为阐明进食如何通过神经环路调控睡眠，作者聚焦于NTS中对能量状态敏感的神经元。

结果：

单细胞核RNA测序和Fos标记实验显示，复食不仅显著激活NTS中的谷氨酸能神经元，也强烈激活GABA能神经元，表明两者均响应饱腹信号。为进一步评估这些激活是否源于上消化道迷走传入，研究者将表达EGFP的顺行跨突触HSV病毒注射至小鼠胃和十二指肠壁，结合单细胞测序分析发现：在接收迷走输入的1,008个NTS神经元中，超过一半（55.16%）为GABA能神经元，其中以Gad2⁺亚型为主。通过Gad2-Cre-Ai14小鼠验证，约23%的HSV标记神经元共标tdTomato，证实胃/十二指肠支配的迷走感觉神经元直接投射并功能连接到NTS的Gad2⁺ GABA能神经元。这一结果揭示了迷走-NTS GABA能通路是传递餐后饱腹信号、进而调控睡眠的关键环节。

图四 激活NTSGABA能神经元可缩短觉醒持续时间

作者发现，支配胃/十二指肠的迷走感觉神经元可激活NTSGABA能神经元，进而促进睡眠。为验证其功能，他们在Gad2-Cre小鼠的NTS中表达光敏通道ChR2进行光遗传激活。

结果：

无论是短时（5分钟）还是持续1小时的刺激，均显著减少觉醒时间、增加NREM睡眠并缩短觉醒片段持续时间，而对照组（仅表达EYFP）无明显变化。化学遗传学实验进一步证实：在NTS中表达hM3Dq并注射CNO后，小鼠在3小时内觉醒比例和总时长显著下降，NREM睡眠延长且效果在给药后30分钟内即显现。然而，尽管总睡眠增加，觉醒和NREM的片段数量增多、状态转换更频繁，提示NTSGABA激活虽促眠，但可能导致睡眠片段化。激活NTS中的谷氨酸能神经元（Vglut2⁺）却引发清醒小鼠出现类似癫痫的抽搐行为，表明其不参与正常睡眠调控，甚至可能干扰神经稳定性。综上，NTS GABA能神经元是迷走介导餐后睡眠的关键下游节点：其激活可有效抑制觉醒、促进NREM睡眠。

总之，本研究揭示了支配上消化道的迷走感觉输入在调控睡眠-觉醒状态中的关键作用，并解析了一条从胃部经脑干至下丘脑的上行神经通路。这些发现阐明了餐后嗜睡的直接神经环路机制，为开发治疗睡眠障碍的新型干预策略提供了独特视角。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66112-0

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