FSHW | 营养性生酮可以降低长期睡眠不足相关的AD风险：不需要严格的生酮饮食

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Introduction

随着生活方式的改变以及社会压力的增加，睡眠不足已成为当代社会普遍存在的问题。流行病学研究结果表明，每晚少于或等于6小时的睡眠会使中年人患痴呆的风险增加30%，尤其阿尔茨海默病(AD)。

越来越多的研究表明，脑铁稳态失调与包括AD在内的多种神经退行性疾病有关。脑铁沉积发生在老年斑形成之前，并促进Aβ产生和Tau聚集。铁螯合剂，如去铁胺可有效改善AD。此外，失眠患者部分脑区铁沉积增加，且铁负荷水平与认知能力快速下降之间表现出强相关性。提示，铁稳态失调可能是架起睡眠障碍与AD的中间桥梁。

营养性生酮，包括生酮饮食(KD)和直接外源性补充酮体(EKS，如酮酯、酮盐和中链甘油三酯）。营养性生酮因其在包括AD在内的中枢神经系统疾病方面的潜在益处而受到广泛关注。KD因其较低的碳水化合物和较高的脂肪摄入，依从性较差。相比之下，EKS可以避免KD的饮食限制和不良反应，具有更好的耐受性和安全性。我们前期研究证实，KD可以降低长期睡眠剥夺诱导的AD易感性。然而，EKS对长期睡眠剥夺诱导AD易感性的影响尚不明确。

沉默信息调节因子1 (Sirt1)是一种NAD+依赖的去乙酰化酶，大脑中Sirt1的水平随着年龄的增长而下降。睡眠剥夺会引发海马神经元铁死亡，并伴随Sirt1水平降低。同时，Sirt1抑制剂Sirtinol可以废除H2S对睡眠剥夺小鼠认知损伤的保护作用。作者前期的研究发现，KD预防性干预上调Sirt1水平，抑制神经元铁死亡，提示营养生酮可能通过Sirt1降低长期睡眠剥夺介导AD的易感性。

聊城大学生物制药研究院温敏副教授、中国海洋大学食品科学与工程学院王玉明教授等在本文以长期睡眠剥夺诱导的AD模型小鼠为研究对象，比较研究了了营养性生酮（KD和EKS）对其认知障碍、AD典型病理的改善作用；从铁稳态、线粒体代谢、脂质过氧化和Sirt1-Nrf2信号通路探讨其潜在分子机制；提出营养性生酮可作为长期睡眠障碍暴露人群AD预防的营养干预策略，且EKS可以作为KD的替代疗法。

Results and Discussion

营养性生酮干预改善AD模型小鼠认知障碍、脑内Aβ沉积

为了明确EKS对长期睡眠剥夺诱导AD的预防效果，对小鼠学习认知能力以及脑内AD病理进行分析。水迷宫实验结果表明，KD和EKS可显著缩短潜伏期，增加穿越目标区域的次数，改善AD模型小鼠认知障碍。同时，KD和EKS显著降低BACE1和Aβ的水平，减轻AD小鼠脑内Aβ斑块沉积（图1D，硫黄素S染色），并下调p-tau水平，且EKS的效果与KD相当。而EX527（Sirt1特异性抑制剂）显著削弱了EKS对小鼠学习认知能力及上述AD病理的改善作用。

图1营养性生酮预防性干预降低了长期睡眠剥夺诱导的AD易感性

营养性生酮干预抑制海马铁稳态失调

与对照组相比，AD模型小鼠脑内总铁水平显著增加，KD和EKS可同等程度地降低AD小鼠脑内总铁水平（图2A），进而改善脑铁沉积（图2B）。初步的机制研究结果显示，KD和EKS可显著降低IRP1，TFR1, DMT1的水平，提高FTH1和FPN1的水平，抑制AD小鼠海马铁代谢失调（图2C）,且EKS的效果与KD相当。而EX527（Sirt1特异性抑制剂）显著削弱了EKS对AD小鼠海马铁稳态失调的改善作用。

图2营养性生酮预防性干预抑制小鼠海马铁稳态失调

营养性生酮干预改善海马线粒体代谢

铁主要通过合成线粒体呼吸链Fe-S参与线粒体代谢，而线粒体作为细胞铁代谢的关键枢纽，在细胞铁稳态中发挥重要作用。与对照组相比，AD模型小鼠海马线粒体复合物I-V相关蛋白水平显著降低（图3A），提示线粒体代谢障碍；同时，线粒体脊减少，呈空泡化（图3B）。KD和EKS干预可显著提高线粒体复合物I-V相关蛋白水平，改善线粒体形态，且EKS对线粒体复合物Ⅱ的促进作用优于KD。EX527显著废除了EKS对AD小鼠海马线粒体复合物I-Ⅳ的改善作用，但对线粒体复合物Ⅴ相关蛋白无显著性影响。以上研究结果表明，营养性生酮通过调节线粒体代谢调控海马铁稳态。

图3营养性生酮预防性干预改善小鼠海马线粒体代谢和形态

营养性生酮干预通过Sirt1-Nrf2通路抑制海马脂质过氧化物堆积

铁依赖的脂质过氧化物积累是铁死亡的主要驱动者。xCT-GSH-GPX4轴是细胞内主要的脂质过氧化物脱毒轴。Nrf2作为细胞内氧化还原稳态的核心调节者，通过调控xCT-GSH-GPX4轴抑制脂质过氧化物堆积，参与调控铁死亡。与对照组相比，AD模型小鼠海马脂质过氧化物（MDA）水平显著降升高（图4A），并伴随GSH、xCT和GPX4以及Sirt1-Nrf2及其下游信号通路相关蛋白（HO-1、NQO1）水平下调。KD和EKS可同等程度地提高上述蛋白的表达水平，降低MDA水平。而EX527显著废除了EKS对上述蛋白的改善作用。以上研究结果表明，营养性生酮通过Sirt1-Nrf2通路抑制海马脂质过氧化物堆积。

图4营养性生酮预防性干预激活Sirt1-Nrf2信号通路，减轻AD小鼠海马脂质过氧化

Conclusion

本研究发现，EKS对慢性睡眠剥夺诱导AD具有一定的预防作用，且效果与KD相当。一方面，EKS和KD通过抑制BACE1减少Aβ的生成；另一方面，EKS和KD通过调节线粒体代谢维持神经元铁稳态，并激活Sirt1-Nrf2信号通路减少脂质过氧化物，抑制神经元铁死亡。EX527 (Sirt1抑制剂)废除了EKS的上述保护作用，这表明营养性生酮对长期睡眠剥夺介导AD的预防作用与Sirt1密切相关。综上所述，直接外源性补充酮体是一种潜在的降低长期睡眠障碍人群AD风险的营养干预策略，其在临床应用中具有广阔的前景。

01第一作者简介

杨悦琦，女 ，理学硕士，现就读于聊城大学生物制药研究院，主要研究方向为营养性生酮对AD的预防作用，曾获聊城大学研究生一等学业奖学金；山东省营养科学与技术大会（研究生论坛）优秀报告奖等。目前以第一作者发表SCI论文3 篇。

02通信作者简介

温敏，女，聊城大学生物制药研究院副教授、硕士生导师、注册营养师（RD）、山东省营养学会营养科学研究专委会常务委员、山东省营养学会特殊食品专委会委员。近年来主要研究食品功能成分对中枢神经系统疾病（如认知障碍、阿尔茨海默症、焦虑抑郁等）的防治作用，并探究其分子机制；主持山东省自然科学基青年项目1 项，参与国家自然科学基金面上项目1 项，产学研项目2 项，累计科研经费100余万元。发表SCI文章30余篇。

Exogenous ketogenic supplements can mitigate the susceptibility to Alzheimer’s disease induced by chronic sleep deprivation: emerging role of Sirt1 in ferroptosis

Yueqi Yanga, Xueyan Wanga, Lu Chena, Ning Zhanga, Shilei Jia, Zhengping Wanga, Jun Hana, Yuming Wangb, Min Wena,c,*

a Institute of Biopharmaceutical Research, Liaocheng University, Liaocheng 252059, China

b College of Food Science and Engineering, Ocean University of China, Qingdao 266003, China

c Pet Nutrition Research and Development Center, Gambol Pet Group Co., Ltd., Liaocheng 252000, China

*Corresponding author.

Abstract

Emerging evidence supports that sleep disorders are the main risk factor for sporadic Alzheimer’s disease (AD), and iron dysregulation may be the link between them. Our previous studies have confirmed that ketogenic diet (KD) can prevent chronic sleep deprivation-induced AD. However, it is uncertain whether exogenous ketones supplements (EKS), as an alternative intervention, have the same effects as KD. Thus, we investigated the prophylactic efficiency of EKS on chronic sleep deprivation-induced AD and reveal the underlying mechanism focus on iron metabolism. We observed that the prophylactic efficacy of EKS against chronic sleep deprivation-induced AD was comparable to that of KD. Meanwhile, our results suggest that both EKS and KD inhibited iron metabolism disorder through regulation of iron metabolism-related proteins. Moreover, we found that both EKS and KD reduced hippocampal mitochondrial dysfunction and iron-mediated lipid peroxides. Furthermore, EX527 (silent information regulator 1 (Sirt1) inhibitor), mostly abrogated these above protections of EKS, suggesting that the prophylactic effect of EKS on AD is partly dependent on Sirt1. Our findings provide novel evidence that EKS can be developed as functional foods to prevent or delay the development of AD, particularly in individuals with sleep disorders.

Reference:

YANG Y Q, WANG X Y, CHEN L, et al. Exogenous ketogenic supplements can mitigate the susceptibility to Alzheimer’s disease induced by chronic sleep deprivation: emerging role of Sirt1 in ferroptosis[J]. Food Science and Human Wellness, 2025, 14(3): 9250067. DOI:10.26599/FSHW.2024.9250067.

本文编译内容由作者提供

编辑：王佳红；责任编辑：孙勇

封面图片：图虫创意