下一代 mRNA 疫苗制造系统：突破与前行之路

摘要：2020 年新冠疫情加速了 mRNA 疫苗技术的全球应用，这种无细胞工艺疫苗凭借研发快、免疫原性强的优势成为防疫利器。但传统集中式批量生产模式存在可扩展性不足、冷链依赖高、可及性差等问题，尤其制约中低收入国家获取。下一代模块化、去中心化、连续流制造系统（如 BioNTainer、Ntensify）应运而生，通过流程优化实现成本降低与产能提升。然而，原料供应、监管协调、环保等挑战仍待解决，AI 赋能、热稳定制剂等技术将成为未来方向，最终目标是实现全球疫苗公平分配与快速响应防疫需求。

一、引言

在 2020 年新冠疫情爆发后，mRNA 疫苗凭借快速研发、强大免疫原性的优势迅速走进大众视野。与依赖细胞培养或重组蛋白的传统疫苗不同，mRNA 疫苗采用完全无细胞工艺，能灵活适配新兴病原体，成为应对突发疫情的关键工具。但光鲜背后，传统制造模式的短板逐渐凸显：集中式工厂需要庞大基础设施、专业人员和严格冷链物流，导致疫苗在全球尤其是中低收入国家的可及性严重不足。为破解这些难题，模块化、去中心化的下一代制造系统开始崛起，为疫苗生产带来新可能。

二、传统 mRNA 疫苗制造的核心挑战

传统批量生产模式是 mRNA 疫苗普及的主要障碍，其核心问题集中在两方面。首先是集中式基础设施与流程低效：生产需经过体外转录、DNA 模板消化、多步过滤和层析纯化等独立步骤，每个环节都要单独准备试剂、验证质量，不仅操作复杂，还导致产能受限。且批量生产中，酶活性和 mRNA 产量仅在窄时间窗内最优，试剂利用效率低，批次间差异难控制（见表 1）。

表1 批量与连续 mRNA 疫苗制造系统对比

其次是监管与供应链限制：GMP 合规原料（如质粒 DNA、脂质纳米颗粒组件）供应高度集中，少数厂商垄断导致需求高峰时易断供；超过 80 项专利覆盖制造关键环节，阻碍技术转移，尤其不利于中低收入国家；针对连续转录等创新工艺的监管框架尚未完善，延缓了新型生产系统的审批落地。

三、下一代 mRNA 制造系统的创新实践

为突破传统模式局限，模块化制造、去中心化部署和连续流生产成为核心创新方向，多个平台已在全球落地实践。

（一）模块化与去中心化平台

这类系统通过标准化模块整合生产流程，可快速部署到需求地区，减少物流依赖。图1清晰展示了传统批量生产与微流控连续生产的差异：前者批次间存在效率波动，后者能维持长期最优生产状态。

图1 传统批量与微流控连续 mRNA 疫苗生产流程对比注：（A）批量生产各批次最优效率窗口有限；（B）连续生产实现单一长期最优窗口；（C）批量生产中试剂浓度、酶活性持续下降；（D）连续生产维持各参数稳定

BioNTech 的 BioNTainer 是典型代表，其将 GMP 洁净室集成到两个标准集装箱，2023 年在卢旺达落地后，仅 8 个月就投入运营（传统工厂需 3-5 年），生产疫苗成本较进口降低 40%，还为当地培养了 45 名专业人才。但该项目也面临挑战：监管审批耗时 18 个月，原料仍依赖进口，技术人员年流失率达 25%。

Quantoom 的 Ntensify 平台则聚焦连续流技术，在南非 Afrigen 生物公司应用后，单反应器可产 150g mRNA（约 300 万剂），批次差异降低 85%，生产成本直降 60%（见表 2）。其模块化反应器支持并行扩展，6 个月内完成 3 种疫苗候选物生产，但一次性组件产生的塑料废物比传统系统多 40%，且微流控设备维护依赖专业技术支持。

表2 BioNTainer 与 Ntensify 平台核心特征对比

（二）性能与成本优势凸显

Ntensify 平台的生产效率较传统批量生产大幅提升：mRNA 产量达 5.6mg/mL（传统 2.0-3.5mg/mL），日产量 33g（传统 8-12g），生产时间缩短一半（见表 3）。成本方面，模块化连续生产的原料、人工、设备等各项支出均显著降低，总成本较传统模式减少 40%-60%（见表 4）。

表3 Ntensify 平台生产效率提升数据

表4 两种生产模式成本对比（单位：美元/剂）

（三）流程优化的连续制造

除了模块化平台，AI 集成系统也成为重要创新。CEPI 与 BiologIC Technologies 合作的AI 驱动平台，通过机器学习实时调控体外转录和 LNP 制备参数，减少人为误差，生产效率提升 50%，且支持快速部署到疫情爆发区。DNA Script 的 SYNTAX 平台则通过酶促 DNA 合成，将模板生产时间从数周缩短至数天，摆脱了对细菌发酵的依赖，缓解了上游供应链瓶颈。

四、新一代系统仍存的局限

尽管下一代制造系统优势显著，但仍面临多重挑战。原料供应方面，T7 RNA 聚合酶、修饰核苷酸、专用脂质等 GMP 级原料依赖少数全球供应商，易受地缘政治、需求波动影响，2021 年可电离脂质短缺就曾延缓疫苗推广。

操作与人才层面，模块化和自动化系统虽减少了部分人工，但体外转录动力学调控、AI 系统调试等仍需高技能人才，中低收入国家普遍缺乏相关技术储备和监管能力，技术转移难度大。

监管与冷链问题同样突出：不同地区监管框架不统一，新型工艺的验证标准缺失，导致审批周期延长；下游灌装、密封环节仍依赖昂贵设备，且多数 mRNA 疫苗需 - 20℃至 - 80℃冷链运输，限制了在偏远地区的部署。

此外，可持续性问题不容忽视：一次性组件产生大量塑料废物，脂质溶解所用易燃溶剂的处理的也对移动或偏远生产单元提出了更高要求。

五、未来发展方向

为破解现有局限，mRNA 疫苗制造需在技术创新、全球协作等多方面持续发力。AI 与预测自动化将成为核心驱动力，通过实时优化生产参数、预测设备故障、自动化质量控制，进一步提升效率 —— 辉瑞已用 AI 工具将临床试验数据处理时间缩短至 22 小时，大幅提升研发速度。

热稳定制剂是突破冷链依赖的关键，目前正在研发的室温稳定 LNP 和冻干技术，若能实现 2-8℃储存，将显著降低中低收入国家的疫苗运输成本。自扩增 mRNA（saRNA）平台则有望将单剂疫苗所需 mRNA 量减少 10-100 倍，大幅降低原料需求和生产成本，但需解决其结构复杂、纯化困难及潜在安全风险等问题。

全球公平与技术转移是实现疫苗普惠的核心。未来需建立长期培训计划，为中低收入国家培养专业人才；推动开放获取平台和专利池建设，加速技术共享；通过多边融资机制，支持这些国家构建自主生产能力。同时，还需研发可降解生物反应器材料、溶剂回收技术，提升生产过程的环境可持续性。

六、结论

下一代 mRNA 疫苗制造系统通过模块化、去中心化、连续流生产等创新，打破了传统集中式批量生产的局限，在成本、产能、部署灵活性上实现了质的飞跃，为全球疫苗公平分配带来希望。但原料供应、监管协调、人才储备等挑战仍需攻克，AI 赋能、热稳定制剂等技术的落地至关重要。

唯有持续技术创新、加强全球协作、完善监管框架，才能让 mRNA 疫苗真正成为应对疫情和常规免疫的全球公共卫生工具，惠及每一个需要的人。这场制造革命不仅关乎疫苗生产，更承载着构建公平、有弹性的的全球防疫体系的使命。

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