不止是减重！针对多种疾病，这些多肽前沿进展值得关注 | 年度盘点

编者按：近年来，多肽疗法正迅速崛起为全球新药开发的重要方向。目前，全球范围内已有超过600项正在开展的多肽疗法相关临床试验，涵盖包括代谢性疾病、肿瘤、免疫疾病等广泛的疾病领域。同时，多肽领域的前沿机制探索与新型疗法研发也有多项重要进展，本文将回顾2025年该领域多项具有治疗前景的前沿突破。作为全球医药创新的赋能者，药明康德也长期依托一体化、端到端的CRDMO赋能平台，助力全球合作伙伴推进多肽等疗法的开发，加速造福病患。

多肽GLP-1药物的减重新机制

以司美格鲁肽（semaglutide）等获批药物为代表，GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）已经成为治疗2型糖尿病和肥胖的重要药物。如今，科学家们正在挖掘GLP-1受体（GLP-R）与其他受体协同的多重激动剂的治疗潜力，并尝试进一步拓展这些多肽GLP-1类药物的应用场景。

在司美格鲁肽获批之后，替尔泊肽（tirzepatide）是另一种已获批用于肥胖或超重成人长期体重管理的多肽疗法。替尔泊肽是葡萄糖依赖性促胰岛素多肽受体（GIPR）/GLP-1R双重激动剂，旨在通过同时激活两条肠促胰岛素通路从而改善血糖控制。

今年，一项《细胞-代谢》就揭示了替尔泊肽在肥胖个体中诱导减重的潜在机制。在小鼠实验中，替尔泊肽除了抑制食欲，还增加了脂肪氧化率，这一点在肥胖人群临床试验中同样得以展现。这些结果表明，替尔泊肽的减重作用主要来自食欲抑制和脂肪利用增加。

另一篇《细胞-代谢》论文则是揭示了GIPR/GLP-1R双重激动剂的另一项关键机制——GIPR 激活究竟如何在大脑中发挥作用，从而增强GLP-1R激动剂疗效的？研究团队发现，答案就藏在少突胶质细胞中。GIPR在下丘脑正中隆起的少突胶质细胞中富集，并且GIPR信号通路调节少突胶质细胞的生成。这些少突胶质细胞中的GIPR激动剂可促进GLP-1R激动剂通过特定神经元的轴突进入下丘脑室旁核，从而起到协同减重的作用。

在替尔泊肽这类GLP-1R/GIPR双重激动剂的基础上，科学家们进一步关注的课题是，如何利用多受体靶向策略来进一步改善代谢益处。胰高血糖素是调节能量平衡的关键激素。基于胰高血糖素受体（GCGR）激动导致的产热效应，同时激活GLP-1R/GIPR/GCGR的三重激动剂有望通过协同调节能量摄入和消耗，最大限度地提高治疗效果。

一项发表于

Journal of Medicinal Chemistry

值得注意的是，随着研究的深入，科学家们发现GLP-1类药物的应用范围不仅局限于代谢性疾病，其在心血管疾病、神经退行性疾病、衰老相关疾病等领域同样具有应用潜力。例如，一项发表于《自然-衰老》的研究就揭示了GLP-1R激动剂改善阿尔茨海默病（AD）病理的机制。这类药物可以增强AD小鼠小胶质细胞的吞噬功能，促进抗炎表型，并通过激活AMPK信号通路来减少淀粉样蛋白斑块的生成。

更多多肽分子展现治疗潜力

除了GLP-1类药物，科学家们也在寻找基于其他靶点与通路的新型多肽分子。

例如，双重胰淀素和降钙素受体激动剂（DACRA）在肥胖症以及糖尿病治疗中展现出强大潜力。研究已经发现，同时激活胰淀素和降钙素受体可以协同增强减重效果，同时减轻单药治疗导致的脱靶效应。近期，两项

Journal of Medicinal Chemistry

今年的一项《自然》研究则是筛选出一种具有潜在生物活性的多肽——BRINP2相关肽（BRP）。BRP并不依赖GLP-1信号通路发挥作用，而是通过激活中枢神经系统（如孤束核）的FOS信号，显著减少摄食并增加脂肪氧化。此外，BRP与GLP-1RA联用可进一步增强减重效果，提示其可能作为联合疗法的候选分子。

此外，肠道激素PYY肽可通过刺激下丘脑Y2受体来抑制食欲。《科学-转化医学》刊发的一项研究通过对PYY进行改造，得到体内半衰期显著延长的衍生物PYY1875。在喂养高脂饮食的肥胖小鼠模型中，PYY1875与GLP-1R激动剂联合使用，比单独使用后者的减重效果提升了50%。机制研究表明，PYY1875通过激活孤束核Y2受体神经元，增强迷走神经传入信号，从而与GLP-1的中枢机制产生协同效应。

图片来源：123RF

多肽偶联药物新进展

将不同功能的载荷与多肽偶联、构成多肽药物偶联物，成为学术与产业界关注的另一个热点领域，如今已有数十款多肽偶联药物入临床开发阶段。今年，多项研究进一步探索了多肽偶联药物的作用机制与潜在应用场景。

其中一项

Journal of Medicinal Chemistry

另一项发表于《自然-代谢》的研究展示了一种能阻断GIP受体、同时激活GLP-1受体的多肽-抗体偶联物是如何减轻体重并改善代谢的。研究指出，这种多肽-抗体偶联物通过室周器官激活参与食欲调节的下游脑区，在中枢神经系统GIP受体和GLP-1受体的信号传导共同参与时，才能充分发挥减重作用。这项研究也表明，靶向大脑室周器官中的受体可能成为一种有前景的肥胖治疗策略。

一体化平台赋能多肽药物开发

药明康德旗下WuXi TIDES搭建了独特的CRDMO平台，为全球合作伙伴开发寡核苷酸、多肽药物及相关化学偶联物提供高效、灵活和高质量解决方案。

在多肽领域，WuXi TIDES围绕多肽药物建立了一体化CRDMO平台，提供包括线性、环状和高度修饰的多肽，以及非天然氨基酸、连接子、毒素和多肽偶联物的合成服务，支持从药物发现、CMC开发到商业化生产的各个阶段。其中在多肽偶联药物领域，WuXi TIDES配备有包括多肽、单体、配体、连接子、脂质等在内的“一站式”技术平台，拥有丰富的化学合成经验，可以满足来自不同客户、不同分子类型、不同偶联位置、不同载荷的差异化需求，全面助力全球合作伙伴更好地实现新药研发梦想。

近年来，WuXi TIDES也在持续推进多肽产能建设，以更好地满足客户的研发生产需求。

展望未来，药明康德将继续依托一体化、端到端CRDMO平台，助力全球合作伙伴充分发挥多肽疗法的巨大潜力，为患者带来新的治疗希望。

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