Cell Metab丨RXRα介导的潘氏细胞脂肪酸感知驱动克罗恩病样肠炎

撰文 |Sure

克罗恩病（Crohn’s disease,CD） 是一种累及胃肠道的慢性、复发再缓解的炎症性疾病，全球患者超过700万人【1-3】。近年来，大量研究提出免疫代谢（Immunometabolism）异常是CD的核心发病机制之一【4,5】。免疫代谢指的是免疫细胞的代谢状态与氧化还原稳态（Redox homeostasis）直接决定免疫应答的强弱与炎症程度，并且这一过程明显受到饮食结构和特定营养成分（如脂肪酸）的摄入水平调控。随着西方饮食的流行，CD发病率在全球持续上升。西方饮食的核心特征是富含高饱和脂肪酸、高ω-6多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated fatty acids,PUFAs），同时人为补充ω-3 PUFAs。流行病学研究发现，ω-6与 ω-3 PUFAs 的高摄入显著增加CD风险【6】，这提示我们肠道能够感知西方饮食富集的特定脂质，并触发局部炎症反应。但关键问题是，肠道是通过哪一种细胞？哪一种分子机制来感知这些脂肪酸的？这一机制仍不清楚。

近日，来自澳大利亚因斯布鲁克医科大学的Timon E. Adolph在Cell Metabolism上发表了研究论文Metabolic stress sensing by epithelial RXRα links westernization of diet with Crohn’s disease。在本研究中，作者发现西方饮食中的多不饱和脂肪酸通过激活潘氏细胞中RXRα–CXCL1轴在GPX4失衡背景下诱导克罗恩病样小肠炎，该通路可被异维A酸药物干预。

潘氏细胞（Paneth cells） 是小肠特有的上皮细胞（Intestinal epithelial cells, IECs），同时具有上皮功能和类白细胞免疫功能。它们是小肠先天免疫的哨兵，在小鼠中是小肠炎症的起源细胞，且对高脂饮食高度敏感。RXRα（Retinoid X receptor alpha，视黄酸X受体α） 是一个核受体转录因子，作为PUFA的受体同时还调控潘氏细胞分化。鉴于这些背景，作者想要弄清楚RXRα是否在CD中被激活以及与潘氏细胞之间的关系。通过120例CD患者的回肠黏膜RNA-seq、独立人群验证队列、scRNA-seq等，作者发现RXRα转录活性在CD回肠黏膜中升高约2倍，RXRα靶基因在CD中显著上调，且RXRα活性与多种CD相关炎症因子呈正相关关系。scRNA-seq和组织成像分析发现，RXRα活性特异性在肠上皮细胞，尤其是潘氏细胞中升高，而非免疫细胞。这些结果表明，RXRα在CD患者的小肠上皮，尤其是潘氏细胞中处于异常激活状态，且与炎症基因网络高度耦联。

因为高PUFA饮食是CD的环境危险因素，潘氏细胞是CD的初始病变细胞，且RXRα是PUFA的核受体。因此，作者通过遗传学和分子机制实验去验证这一系列现象背后的因果关系。研究发现，饮食中的PUFA进入了肠上皮细胞的膜结构，只有特定PUFA（ω-6、 ω-3）能与RXRα紧密结合并激活其转录活性。此外，作者还构建潘氏细胞特异性敲除谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）小鼠，这是为了在体内制造一个对 PUFA高度敏感的肠上皮状态，来验证RXRα的异常激活是否真的是由PUFA过量触发，并且是否足以驱动克罗恩样肠炎。结果证实，GPX4缺失加高PUFA饮食能稳定诱发克罗恩样小肠炎，而GPX4存在则不一定导致肠炎。而同时缺失GPX4和RXRα，即使高PUFA饮食也不再引发肠炎。这说明GPX4缺失是允许PUFA激活RXRα的代谢前提，RXRα是炎症的转录执行因子通过转录激活CXCL1触发CD样小肠炎。

文章的最后，作者想要探究针对RXRα的药物调控是否可以作为治疗CD的潜在策略。作者利用RXRα的拮抗剂和激动剂分别处理CD小鼠模型，结果发现RXRα激动剂（如异维A酸）和拮抗剂均可抑制PUFA诱导的炎症反应。其中激动剂的抑制作用说明RXRα的激动剂可与PUFA竞争结合RXRα。口服异维A酸可显著减轻两种CD小鼠模型的肠炎。作者还分析了TriNetX人群数据，发现接受异维 A 酸治疗的痤疮患者未来发生CD的风险降低了约30%，且对其他肠炎无保护作用。这些结果提示我们，RXRα 是一个可药物靶向的CD上游代谢炎症开关，异维A酸可能具备潜在的CD预防或治疗效果。

总的来说，本研究发现，西方饮食中富含的多不饱和脂肪酸可通过激活肠上皮潘氏细胞中的RXRα转录通路，驱动CXCL1介导的慢性小肠炎，模拟克罗恩病的发生机制。GPX4的缺失使这一脂质感知炎症通路失控，是PUFA致病效应的关键代谢前提。功能与人群数据表明，RXRα的药物调控可阻断该通路并降低克罗恩病发生风险，提示该轴具有明确的治疗潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.11.008

制版人： 十一

参考文献

1. Dolinger, M., Torres, J., and Vermeire, S. (2024). Crohn’s disease.Lancet403, 1177–1191.

2. Adolph, T.E., Meyer, M., Schwa ̈ rzler, J., Mayr, L., Grabherr, F., and Tilg, H. (2022). The metabolic nature of inflammatory bowel diseases.Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol.19, 753–767.

3. Roda, G., Chien Ng, S., Kotze, P.G., Argollo, M., Panaccione, R., Spinelli, A., Kaser, A., Peyrin-Biroulet, L., and Danese, S. (2020). Crohn’s disease.Nat. Rev. Dis. Primers6, 22.

4. Arifuzzaman, M., Collins, N., Guo, C.J., and Artis, D. (2024). Nutritional regulation of microbiota-derived metabolites: Implications for immunity and inflammation.Immunity57, 14–27.

5. Muri, J., and Kopf, M. (2021). Redox regulation of immunometabolism.Nat. Rev. Immunol.21, 363–381.

6. Zhao, M., Feng, R., Ben-Horin, S., Zhuang, X., Tian, Z., Li, X., Ma, R., Mao, R., Qiu, Y., and Chen, M. (2022). Systematic review with meta-analysis: environmental and dietary differences of inflammatory bowel disease in Eastern and Western populations.Aliment. Pharmacol. Ther.55, 266–276.

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