Nature、JAMA、Stroke齐发声：2025神经治疗新突破！

*仅供医学专业人士阅读参考

2025神经医学3大重磅研究发布，顶刊高光时刻来了！

撰文丨Nina

神经系统是人体最为复杂且至关重要的系统之一，大多数神经系统疾病的发病机制复杂，涉及多种因素相互交织，包括遗传、环境、神经递质失衡、神经细胞损伤等。因此，许多神经疾病患者面临着治疗选择有限、病情难以有效控制的困境。2025年，神经医学领域在新药研发和治疗方案创新方面取得了诸多令人瞩目的进展。其中，III期研究作为临床试验的关键阶段，是验证新药或新治疗方案在大规模患者群体中的有效性和安全性的最后一步。本文将盘点2025年神经医学领域的3个重磅III期研究，展现2025年神经医学在国际“顶刊”中的高光时刻。

Nature Medicine：Pridopidine可延缓特定亚组亨廷顿病（HD）患者的功能衰退[1]

HD是一种罕见的遗传性神经退行性疾病，由亨廷顿基因（HTT）中CAG三核苷酸重复扩展引起。该病通常在10至20年内逐渐进展，导致运动异常、认知能力下降、精神症状以及独立性丧失，最终导致死亡。目前，HD的治疗主要集中在缓解症状，缺乏能够改变疾病进程的治疗方法。Pridopidine是一种选择性Sigma-1受体（S1R）激动剂，可参与调节多种神经退行性疾病的病理通路，可能对HD有治疗潜力。

PROOF-HD是一项全球性的、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，旨在评估Pridopidine在早期HD患者中的疗效和安全性。

图1：研究发表在Nature Medicine[1]

PROOF-HD研究纳入了499名早期HD患者，这些患者年龄≥25岁，总功能能力（TFC）评分为7-13分，且携带≥36个CAG重复的HTT基因突变。这些患者被随机分配到Pridopidine 45mg每日两次或安慰剂组，研究的主要终点为从基线到第65周的TFC变化，关键次要终点为从基线到第65周的综合统一HD评分量表（cUHDRS）变化。研究结果显示，Pridopidine在总体人群中未能达到主要和关键次要终点，但在未使用抗多巴胺能药物（ADMs）的患者亚组中显示出潜在的治疗效果。

对总体人群的分析结果显示，Pridopidine组患者在TFC评分和cUHDRS评分变化方面均未显著优于安慰剂。TFC的最小二乘均值差异为−0.18（95%置信区间为−0.49至0.14；P=0.26）；cUHDRS的最小二乘均值差异为−0.11（95%置信区间为−0.40至0.18；P=0.45）。表明在整体患者群体中，Pridopidine未能显著减缓功能的下降。

但在未使用ADMs的患者亚组中，Pridopidine显示出一致的有利趋势，尤其是在功能、认知和运动表现方面：

• cUHDRS评分：未使用ADMs的Pridopidine组患者在第26周（P=0.004）、第39周（P=0.014）和第52周（P=0.035）时，cUHDRS评分显著优于安慰剂组，表明在未使用ADMs的患者中，Pridopidine可能有助于减缓疾病进展。

• 认知功能：在第26周（P=0.018）、第39周（P=0.058）和第52周（P=0.042），Pridopidine组患者的斯特鲁普词阅读测试（SWR）评分显著优于安慰剂组，表明Pridopidine可能对认知功能有积极影响。

• 在研究中的多个时间点，Pridopidine组的运动功能评估显示出改善趋势，表明Pridopidine可能有助于改善运动表现。

图2：Pridopidine在未使用ADMs药物的患者中显示出延缓cUHDRS评分下降的潜能

研究同时指出，Pridopidine 45mg每日两次的耐受性良好，安全性与安慰剂相当。最常见的治疗相关不良事件包括新型冠状病毒感染（COVID-19，24.0%）、跌倒（22.0%）、腹泻（8.4%）和头痛（6.4%）。研究期间，未报告与Pridopidine治疗直接相关的死亡事件，且自杀率与HD背景风险一致。

➤研究小结：

尽管Pridopidine在总体人群中未能达到主要和关键次要终点，但在未使用ADMs的患者亚组中显示出潜在的治疗效果，尤其是在减缓功能衰退和改善认知及运动表现方面。这项III期研究强调了在HD试验中最小化ADMs相关混杂因素的重要性，并支持对Pridopidine在特定患者亚组中进行进一步研究。

Stroke：阿加曲班联合双抗治疗显著降低分支动脉粥样硬化疾病患者早期神经功能恶化风险[2]

分支动脉粥样硬化疾病（BAD）是一种常见的急性缺血性卒中（AIS）亚型，约占所有AIS的10%到15%。其病理特征是穿支动脉起源处的狭窄或闭塞，导致内囊或桥脑的梗死。BAD患者通常在发病后48到72小时内出现早期神经功能恶化（END），发生率达17%~75%，严重影响患者预后。尽管双联抗血小板治疗（DAPT）被广泛用于预防卒中复发，但对于BAD患者，即使接受DAPT治疗，END的风险仍然很高。因此，亟须探索新的抗血栓策略以预防BAD患者的END并减少残疾事件的发生率。

为此，中国成都市第二人民医院神经内科王健教授团队设计开展了一项多中心、开放标签、终点盲法、随机对照试验，旨在评估阿加曲班联合DAPT在预防高危BAD患者END中的疗效和安全性。研究共纳入111名患者，最终100名患者（阿加曲班联合DAPT组49人，单独DAPT组51人）被纳入改良意向治疗分析。纳入人群为发病48小时内、NIHSS评分≤5分的BAD患者，中位年龄64岁，男性占63.0%。

图3：研究发表在 Stroke[2]

研究的主要终点为END发生率、90良好功能结局，次要终点包括早期神经功能改善（ENI），90天mRS评分0-2、NIHSS评分变化以及90天内新发血管事件。

• END定义为发病后7天内NIHSS评分增加≥2分。阿加曲班联合DAPT组END发生率为20.4%，显著低于单独DAPT组（47.1%；HR 2.31, 95%CI 1.49-3.58，P=0.006）。

• 90天良好功能结局定义为90天时mRS评分0-1。阿加曲班联合DAPT组有87.8%的患者达到此重点，显著高于单独DAPT组（68.6%；HR 0.78，95%CI 0.67-0.91，P=0.025）。

• ENI定义为发病后7天内NIHSS评分下降≥2分。阿加曲班联合DAPT组有22.4%的患者达到ENI，而单独DAPT组为3.9%，两组的风险差异显著（HR 0.17，95%CI 0.06-0.49 P=0.014）。

• 阿加曲班联合DAPT组患者有91.8%实现90天mRS评分0-2，但未显著优于DAPT组（HR 0.92，95%CI 0.83-1.02，P=0.255）。

图4：90天mRS评分在改良意向治疗人群中的分布情况

阿加曲班联合DAPT组在7天时的NIHSS评分变化显著优于单独DAPT组，表明联合治疗在短期内对神经功能的改善更为显著。安全性方面，两组患者均未观察到新发血管事件、中重度出血事件或死亡，表明阿加曲班联合DAPT并未带来新的安全性问题。

➤研究小结：

该研究证实了阿加曲班联合DAPT在预防BAD患者END和改善90天功能结局方面的疗效和安全性：阿加曲班联合DAPT能够显著降低BAD患者END的发生率，并显著提高90天的良好功能结局，且不增加出血风险，为BAD患者的临床治疗提供了新的策略。

JAMA：高剂量维生素D可降低多发性硬化疾病活动度[3]

多发性硬化症（MS）是一种中枢神经系统慢性炎症性脱髓鞘疾病，常以急性发作的中枢神经系统事件（如视神经炎、横贯性脊髓炎等）起始，单次的疾病发作被称为临床孤立综合征（CIS）。维生素D缺乏是MS的已知风险因素之一，且与疾病活动性相关。然而，当前关于维生素D补充治疗MS的益处数据存在矛盾。

D-Lay MS试验，是一项在法国36个MS中心进行的多中心、双盲、平行、1:1随机、安慰剂对照的3期临床试验，共纳入316名CIS患者，最终分析包括303名患者（维生素D组156名，安慰剂组147名）。纳入人群为年龄18至55岁、诊断性脑部MRI显示空间播散性病变或至少2个与MS一致的MRI病变且脑脊液呈阳性的CIS患者，且症状发生时间少于90天，血清维生素D浓度低于100 nmol/L。

图5：研究发表在 JAMA[3]

研究的主要终点为发生疾病活动，即首次出现复发或随访时发现新的MRI病变。次要终点指标包括复发、MRI活动以及病灶恶化或数量增加。

• 在24个月的随访期间，维生素D组有94名患者（60.3%）观察到疾病活动，显著优于安慰剂组（74.1%，HR 0.66，95% CI，0.50~0.87；P=0.004）。

• 维生素D治疗组发生疾病活动的中位时间为432天，安慰剂组为224天（log-rank检验P=0.003）。

• 在MRI活动性方面，维生素D组有89名患者（57.1%）观察到MRI活动性，而安慰剂组有96名患者（65.3%）观察到MRI活动性（HR 0.71；95% CI，0.53-0.95；P=0.02）。

• 维生素D组在新病变（HR，0.61；95% CI，0.44-0.84；P=0.003）和病变部位进展（HR，0.47；95% CI，0.30-0.75；P=0.001）方面的疗效也显著优于安慰剂组。

• 在复发（HR，0.69；95% CI，0.42-1.16；P=0.16）、残疾（EDSS评分）、疲劳（FSMC评分）、生活质量（EQ-5D-5L和SF-36评分）以及抑郁和焦虑症状（HADS评分）等方面，两组之间未观察到显著差异。

图6：高剂量维生素D有助于降低MS疾病活动

➤研究小结：

这项III期临床研究结果表明，高剂量维生素D单药治疗可显著降低早期MS（CIS）患者的疾病活动度，提示高剂量维生素D作为一种廉价且易于获取的治疗选择，可能成为现有疾病修饰治疗的有益补充，尤其对于那些无法获得或负担不起传统治疗的患者群体。

总结

2025年神经医学领域在新药研发和治疗方案创新方面取得了诸多进展，3项重磅III期研究尤为值得关注：Pridopidine虽在总体HD患者人群中未达主要终点，但在未使用抗多巴胺能药物的患者亚组中展现出减缓功能衰退、改善认知及运动表现的潜力，为HD治疗提供了新的方向；阿加曲班联合双抗治疗显著降低分支动脉粥样硬化疾病患者早期神经功能恶化风险，且不增加出血风险，为该类患者的临床治疗提供了新的有效策略；高剂量维生素D单药治疗可显著降低早期MS患者的疾病活动度，有望成为现有治疗的有益补充，尤其对一些无法获得或负担不起传统治疗的患者意义重大。这些研究为神经医学的发展注入了新的活力，也为神经疾病患者带来了新的希望。

参考文献：

[1]Reilmann, Ralf et al. “Pridopidine in early-stage manifest Huntington's disease: a phase 3 trial.” Nature medicine vol. 31,11 (2025): 3780-3789. doi:10.1038/s41591-025-03920-3

[2]Xu, Jinghan et al. “Effect of Argatroban Plus Dual Antiplatelet in Branch Atherosclerosis Disease: A Randomized Clinical Trial.” Stroke vol. 56,7 (2025): 1662-1670. doi:10.1161/STROKEAHA.124.048872

[3]Thouvenot, Eric et al. “High-Dose Vitamin D in Clinically Isolated Syndrome Typical of Multiple Sclerosis: The D-Lay MS Randomized Clinical Trial.” JAMA vol. 333,16 (2025): 1413-1422. doi:10.1001/jama.2025.1604

本文首发：医学界神经病学频道

责任编辑：老豆芽

*"医学界"力求所发表内容专业、可靠，但不对内容的准确性做出承诺；请相关各方在采用或以此作为决策依据时另行核查。