PNAS：孙强/黄红艳合作揭示增强NK细胞抗肿瘤免疫新靶点

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

前列腺癌作为全球男性第二大常见恶性肿瘤，常表现为治疗抵抗和高复发风险。其免疫学“冷”表型以免疫浸润极少和抑制性微环境为特征，构成了主要的治疗挑战。

尽管免疫治疗在以肺癌、食管癌、结直肠癌等为代表的多种实体肿瘤中已经取得显著临床缓解率及获益，但在前列腺癌等免疫“冷”肿瘤中疗效甚微。破解“冷”肿瘤的免疫逃逸机制，发展激活免疫“冷”肿瘤、增强免疫杀伤的策略是肿瘤免疫治疗领域的关键问题。

2025 年 12 月 22 日，军事科学院军事医学研究院孙强研究员团队与首都医科大学附属北京世纪坛医院黄红艳主任团队合作，在PNAS 期刊发表了题为：A PSAT1 buff of YBX1 transcriptionally sustains HLA-E-mediated evasion of NK immunity的研究论文。

该研究首次揭示了磷酸丝氨酸转氨酶-1（PSAT1）驱动的正反馈环路促使前列腺癌细胞逃避NK细胞免疫监视的核心机制，为免疫“冷”肿瘤的NK细胞免疫治疗提供了的一系列分子靶点和全新的干预策略。

在这项研究中，研究团队以前列腺癌为研究模型，通过分析 TCGA 等临床数据库发现，PSAT1在前列腺癌组织中显著高表达并与患者不良预后密切相关，同时其表达水平与肿瘤微环境中关键免疫效应细胞（尤其是 NK 细胞）的浸润呈显著负相关。

基于这一发现，研究团队推测，PSAT1 可能在调控肿瘤免疫逃逸中发挥关键作用，并围绕其在免疫冷肿瘤中的功能机制展开深入探索。机制解析表明，PSAT1 通过微管亲和力调节激酶-2（MARK2）增强 Y 盒结合蛋白-1（YBX1）的磷酸化修饰，促使 YBX1 入核后反过来上调 PSAT1 的转录表达，形成一个稳定的正反馈环路。这与以往认为PSAT1主要通过细胞自主性机制促进增殖的观点不同，揭示了一种非自主性新机制。

更重要的是，入核后的 YBX1 能够转录激活人类白细胞抗原 E（HLA-E）的表达。HLA-E 作为 NK 细胞的抑制性配体，通过与 NK 细胞表面的 CD94-NKG2A 受体结合，启动抑制信号，从而直接使 NK 细胞功能失活，阻断其对前列腺癌细胞的杀伤作用。这一过程中，PSAT1 环路如同“分子缓冲器”，持续维持 YBX1/HLA-E 的高表达，成为前列腺癌细胞逃避免疫攻击的“保护伞”。该轴心代表了一种与经典的细胞因子诱导的 IFN-γ-JAK-STAT1 轴不同的、肿瘤内在的、与代谢相关的 HLA-E 组成性表达途径，可能是前列腺癌等“冷”肿瘤持续免疫抑制表型的基础。

PSAT1通过调控YBX1转录维持HLA-E介导的NK细胞免疫逃逸的工作模式图

为验证该机制的临床转化潜力，研究团队开展了体外和体内实验：靶向敲除或抑制 PSAT1 后，前列腺癌细胞的免疫逃逸能力显著减弱，NK 细胞对肿瘤细胞的杀伤效率大幅提升，肿瘤生长也得到了有效抑制。PSAT1 敲低与 NK 细胞输注协同抑制肿瘤生长的效果，凸显了阻断这一免疫逃逸途径的治疗潜力。

抑制PSAT1增强小鼠体内NK细胞抗肿瘤免疫活性

该研究首次揭示了 PSAT1 作为 YBX1 的“分子缓冲器”，通过代谢-免疫调控轴驱动肿瘤免疫逃逸的非经典功能；为免疫“冷”肿瘤的治疗开辟了新方向：通过靶向 PSAT1-YBX1-HLA-E 通路，有望将“冷”肿瘤转化为对 NK 细胞免疫治疗敏感的“热”肿瘤。初步数据显示，该轴心在肺癌和胶质瘤等其他 HLA-E 高表达的恶性肿瘤中也可能存在，表明其具有更广泛的治疗潜力，值得进一步的临床研究。

首都医科大学附属北京世纪坛医院和军事科学院军事医学研究院联合培养的张揚易、任禾住院医师、马朝兵科研助理以及空军军医大学实验动物中心师长宏教授为该论文共同第一作者。首都医科大学附属北京世纪坛医院黄红艳主任和军事科学院军事医学研究院孙强研究员为该论文共同通讯作者。研究团队长期致力于肿瘤代谢与免疫逃逸机制研究，此次成果为后续开发靶向PSAT1的NK细胞免疫治疗药物奠定了重要的理论基础。

孙强课题组研究方向为复杂细胞行为与重大疾病防控，主要包括：解析新型细胞死亡方式（cell-in-cell mediated cell death；entosis）、细胞融合等复杂细胞行为的执行机制及其在重大疾病中的生物学功能；组织中的血红蛋白的表达和调控机制及其生物学功能；积极推动合成生物学技术在相关研究成果中的转化应用。课题组长期招聘博士后、研究助理，待遇优厚，诚盼对相关研究方向感兴趣的同学加入。联系邮箱：15114764287@163.com

论文链接：

https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2505658122