J Genet Genomics｜秦莹莹/郭婷/王世宣团队合作揭示MEI4基因变异引发女性生殖障碍的新机制

卵巢中卵母细胞的数量和质量共同决定了女性生殖寿命和妊娠结局。卵巢储备在胎儿期建立，出生后卵泡数量和卵母细胞质量随年龄增长逐步下降。遗传缺陷、免疫异常、医源性因素和环境污染物等均会影响卵巢储备维持、卵巢细胞质量及妊娠结局，导致出现生殖障碍性疾病。早发性卵巢功能不全 (POI) 是常见的病理性卵巢衰老疾病，表现为卵巢储备的过早耗竭；植入前胚胎发育停滞 (PREMBA) 是常见的不孕病因，表现为不同阶段的胚胎发育阻滞；二者严重影响全球数百万女性的生殖健康。已有基础研究报道部分减数分裂过程中双链 DNA 断裂 (DSB) 形成基因的功能缺陷可通过影响卵母细胞基因组稳定性及减数分裂染色体分离，导致卵泡过度丢失及卵母细胞非整倍体，因而成为 POI 和 PREMBA 的潜在共同遗传病因。近期有研究报道 MEI4 基因参与女性 PREMBA 和不孕症的发生，但其在 POI 发病中的作用及分子机制仍未阐明 。

近日， Journal of Genetics and Genomics 在线发表山东大学妇儿与生殖健康研究院 秦莹莹 教授、 郭婷 教授、华中科技大学同济医院 王世宣 教授等多中心团队合作题为

MEI4

variations drive female reproductive disorders via impaired oocyte abundance and developmental potential

该研究通过对多中心来源的 1530 例中国 POI 女性患者全外显子组数据进行 DSB 形成基因的变异分析，发现了 MEI4 基因的 3 个新发突变，包括 1 个 N 端突变和 2 个 C 端突变。功能研究结合点突变小鼠模型、酵母及细胞实验，揭示上述突变通过削弱 MEI4 N 端与 REC114 的相互作用及 C 端与 DNA 的结合能力，导致减数分裂过程中程序性 DSB 形成受阻，引发同源染色体联会缺陷。进一步研究表明， Mei4 Arg356*/Arg356* 小鼠卵母细胞联会障碍激活了 HORMAD1 介导的联会检查点，并启动未配对染色体沉默 (MSUC) ，诱导卵母细胞发生广泛凋亡。尽管纯合突变小鼠尚存少数卵泡，但生育力观察实验发现小鼠完全不孕，幸存的卵母细胞出现成熟障碍，受精后胚胎发育阻滞，并存在严重的非整倍体现象 。

综上所述，该研究发现了 POI 致病基因 MEI4 ，并揭示其突变通过影响减数分裂过程中程序性 DSB 形成，导致卵巢储备过早耗竭及卵母细胞发育潜能受损的分子机制。研究同时佐证双等位变异可导致胚胎发育阻滞，凸显了减数分裂 DSB 形成基因在女性生殖健康维持中的重要作用及相关疾病中的潜在诊疗价值 。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.jgg.2025.12.005

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