为什么压力大时总提不起劲？华盛顿大学团队揭示压力激活脑内特定神经元导致动机减退的机制

内源性阿片肽N/OFQ及其受体NOPR参与调控动机、食欲和厌恶等行为，而这些功能在压力下一旦失调，就可能引发焦虑、抑郁等精神疾病。虽然N/OFQ-NOPR系统被认为是治疗这类疾病的潜在靶点，但还不清楚压力究竟如何影响它在中脑奖赏环路中的活动。

2025年12月20日，华盛顿大学Michael R. Bruchas团队在Neuropsychopharmacology发表：Identification of a stress-sensitive endogenous opioidcontaining neuronal population in the paranigral ventral tegmental area，揭示了在腹侧被盖区旁黑质中鉴定出一种对压力敏感的含内源性阿片肽的神经元群体。

作者聚焦于腹侧被盖区旁黑质（pnVTA）中一群表达N/OFQ的神经元（pnVTAPNOC），它们已被证明可通过局部激活NOPR，抑制VTA多巴胺神经元活性，从而降低动机。本研究发现，这类pnVTAPNOC神经元在多种急性应激刺激下均被显著激活，表明它们可能作为连接应激与动机减退的关键节点，在应激相关精神障碍的发病机制中发挥重要作用。

图一 pnVTAPNOC神经元在暴露于急性应激源时被激活

位于pnVTA的含N/OFQ神经元（即pnVTAPNOC神经元）具有抑制动机行为的作用。已知应激也会破坏动机，尽管已有证据将N/OFQ与应激联系起来，但应激对这一神经元群体活动的影响尚不清楚。重要的是，应激暴露对动机的影响会因应激源的形式和持续时间不同而有所差异。

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结果：

为评估多种应激条件对pnVTAPNOC神经元活动的影响，作者在PNOC-Cre小鼠的pnVTA中注射了Cre依赖的GCaMP6s病毒并植入光纤以记录小鼠在暴露于多种应激刺激期间pnVTA中N/OFQ神经元（即pnVTAPNOC神经元）的钙活动。注射后3至4周，观察到在轻度足底电击刺激下，pnVTAPNOC神经元出现显著而短暂的激活；在20秒尾部提拉过程中也观察到类似激活；此外，在向胡须施加短暂0.1秒气流刺激时，同样引发了该神经元群体的激活。有趣的是，pnVTAPNOC神经元的活动与应激刺激的持续时间严格同步。在2秒足底电击或0.1秒气流刺激结束后，神经元活动迅速恢复至基线水平；但在20秒尾部悬吊期间，其活动则持续处于升高状态。在上述各类应激条件下，作者未发现应激期间pnVTAPNOC神经元活动存在性别依赖性差异。值得注意的是，pnVTAPNOC神经元对每次足底电击前10秒的声音提示并无激活反应，表明这些神经元对压力具有选择性敏感性，而非对所有显著刺激都做出非特异性反应。

图二 致焦虑的探索行为驱动pnVTAPNOC神经元活动

接下来，作者评估了在天生具有致焦虑性的探索行为过程中pnVTAPNOC神经元的活动动态。在旷场实验中，当动物从场地边缘的“安全”区域进入开放且“危险”的中心区域时，检测到钙信号活动显著增强。在高架零迷宫实验中，当动物进入无遮蔽的开放臂时，也观察到了类似的活动增强。在旷场实验或高架零迷宫实验中均未发现性别依赖性差异。这些结果表明，pnVTAPNOC神经元也会被天生具有压力性的环境刺激所激活。

图三 pnVTAPNOC神经元的活动在面对捕食者威胁时被激活

作者进一步通过记录小鼠在不同捕食性应激刺激下的钙活动来表征pnVTAPNOC神经元对应激的敏感性。当暴露于模拟空中捕食者威胁的逼近视觉刺激时，雄性小鼠表现出pnVTAPNOC神经元钙活动的显著增强，而雌性小鼠则未出现这种反应。作者还评估了pnVTAPNOC神经元对一种令人厌恶的捕食者气味（2% 2MT，一种捕食者尿液衍生物）以及一种非厌恶性的新奇气味（2% 薄荷油）的钙活动动态，后者作为显著性刺激对照。结果发现，令人厌恶的2MT捕食者气味引发了强烈且持续的钙活动升高，而非厌恶性的薄荷油则未引起任何反应。这些数据与最初的发现一致，即pnVTAPNOC神经元选择性地被应激性刺激激活，并揭示了在面对某些捕食性应激源时，雄性小鼠中可能存在性别依赖的环路水平效应。

图四 雌性小鼠在逼近威胁下僵直更久

在足底电击期间，所有雄性和雌性小鼠在电击开始后均表现出“逃跑”式的逃避反应。

结果：

雄性和雌性小鼠启动逃跑行为的潜伏期也相似。在每次足底电击前的提示音阶段，两性之间在行为反应上也未检测到显著的性别差异。这些结果表明，尽管在电击过程中pnVTAPNOC神经元活动存在性别差异，但这种差异并未伴随明显的两性行为差异。在逼近威胁应激下，尽管小鼠个体在应对策略上表现出更大的变异性，但选择逃跑、僵直或不采取明显策略的雄性和雌性小鼠比例相似。然而，在逼近刺激后的最初10秒内，作者观察到两性在pnVTAPNOC信号上的主要差异。由于在此情境中，僵直比逃跑更常见，量化了两性小鼠在这10秒窗口内僵直的总时长。有趣的是，雌性小鼠在此期间的僵直时间显著长于雄性小鼠。这些发现表明，在雌性小鼠中观察到的逼近刺激下pnVTAPNOC神经元缺乏激活的现象，与性别特异性的僵直行为差异相一致。

总之，作者的发现揭示了应激如何调控VTA中N/OFQ神经元的活动，深化了对N/OFQ系统在应激与动机缺陷之间作用的理解。未来研究应聚焦慢性应激对pnVTAPNOC神经元的长期影响，并评估靶向该环路中NOPR的拮抗策略在治疗应激相关快感缺失中的潜力。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41386-025-02292-z

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