文献解读 | 类器官在药物毒性筛选中的应用（上）

前言

随着监管机构对非动物性试验方法（NAMs）的关注和接纳，类器官、器官芯片、人工智能和高通量筛选等体外试验方法越来越受到重视。

2025年11月12日，“类器官之父”Hans Clevers 教授、王代松博士等在 Nature 旗下综述期刊Nature Reviews Drug Discovery（IF=101.8）上发表了题为：Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges的研究论文。该论文概述了当前的生成和维持类器官的方法，考察了它们在疾病建模、药物筛选和安全性评估方面的应用，并考虑了监管方面以及在药物发现中更广泛采用所面临的挑战。

本文选取其中关于类器官在安全性评估方面的进展进行概述，以飨读者。

肝毒性

肝毒性是导致药物淘汰、市场撤市及获批后使用受限的主要原因。源自组织干细胞（TSCs）或多能干细胞（PS cells）的肝脏类器官为预测药物性肝毒性提供了很好的研究平台。

一项研究证明原代肝细胞分化的人类肝类器官（HM, HLOs）在功能成熟状态下能够复现曲格列酮（一种因肝毒性被撤市的抗糖尿病药物）、对乙酰氨基酚（亦称扑热息痛，一种广泛使用的镇痛药）以及抗生素特拉氟沙星和左氧氟沙星的已知肝毒性效应，并且在临床相关浓度下其敏感性高于二维肝细胞（2D MH）。

(doi: 10.1016/j.jhep.2019.06.030.)

另一项研究证明肿瘤干细胞来源的肝类器官在模拟药物诱导的磷脂沉积症（一种药物相关的严重不良反应）方面优于传统肝细胞癌来源的HepG2细胞。

（doi: 10.3390/ijms21082982）

PS细胞来源的HLOs也被用于建立大规模化合物筛选的高通量检测体系。

（10.1053/j.gastro.2020.10.002）

此外，肝类器官（HLOs）能够模拟多种与药物诱导肝毒性相关表型，包括脂肪变性、纤维化和免疫反应。TAK-875（一种曾用于治疗2型糖尿病但因肝毒性而停用的G蛋白偶联受体40（GPR40）激动剂）在肝类器官试验中的数据和临床数据高度一致。

（doi: 10.1186/s13619-022-00148-1.）

肝内胆管细胞类器官也被用于研究氯丙嗪诱导的胆管损伤，并证实该模型能有效模拟药物诱导的胆道毒性。

（doi: 10.1186/s13287-024-03692-6.）

HLOs最近也被用于评估广泛用于基因治疗的AAV载体相关的肝毒性

（doi: 10.1016/j.omtm.2025.101467. ）

肾毒性

目前人类多能干细胞来源的肾脏类器官虽仍缺乏若干关键转运蛋白和肾小管滤过功能，但可模拟药物诱导的急性肾损伤。这些类器官包含肾单位、集合管、肾间质及内皮细胞，并能自组织形成类肾单位结构，包括足细胞、近端小管、亨利氏袢和远端小管。

研究证明肾类器官对顺铂和庆大霉素等肾毒性物质的细胞凋亡反应敏感，且肾损伤标志物KIM1呈现剂量依赖性上调，证实了其在肾毒性测试中的应用价值。

（doi: 10.1038/ncomms9715；

doi: 10.1038/nbt.3392）

后续研究通过优化肾脏类器官模型以更精准模拟肾毒性反应：常规类器官和悬浮培养的微类器官已成功复现顺铂和多柔比星诱导的损伤

（doi: 10.1016/j.stem.2018.04.022;

10.1152/ajprenal.00597.2019）

而生物打印肾脏类器官则证明多柔比星和氨基糖苷类抗生素的肾毒性作用

（doi: 10.1242/dev.172361;

doi: 10.1038/s41563-020-00853-9）。

一种整合外周血单个核细胞（PBMCs）灌注的免疫活性血管化芯片式肾脏类器官系统进一步实现了免疫介导毒性的评估——例如靶向HLA-A2呈递的WT1肽段的T细胞双特异性抗体（TCB）可选择性杀伤WT1表达细胞。

（doi: 10.1073/pnas.2305322120）

胃肠道毒性

最早一项研究采用人回肠组织干细胞来源的类器官模拟药物性腹泻，并对31种药物进行验证。该方法在预测药物性腹泻临床发生率方面具有90%的准确率。

(doi: 10.1016/j.tiv.2020.104928.）

后续研究利用组织干细胞来源的小肠和结肠类器官探索了胃肠道毒性的分子决定因素，深入解析了多柔比星和吉非替尼诱导副作用的作用机制。

(doi: 10.3390/ijms23031286；

doi: 10.3390/ijms23042213.)

研究人员开发出一种经济高效的肠道类器官培养方法，实现了小分子化合物的表型高通量筛选。通过该平台，未分化的类器官能精准区分具有细胞毒性或非细胞毒性的化合物。更有意思的是利用该平台对人类、大鼠和犬类类器官的化合物反应进行比较时，发现化合物的物种特异性敏感性差异与临床前研究结果高度吻合，充分证明了类器官在早期安全性评估中的应用价值。

(doi.org/10.1016/j.ejps.2023.106481）

肠道类器官平台还被用于评估靶向蛋白生物制剂（如靶向细胞生物制剂TCBs）的“靶向肿瘤外效应”，包括避免临床前研究中出现的跨物种交叉反应问题。通过补充免疫细胞的肠道类器官和肿瘤类器官模型证实肿瘤细胞杀伤剂（TCBs）具有组织特异性肿瘤外毒性，成功识别了传统基于组织的模型（缺乏这些免疫成分）无法预测的临床不良反应。

（ doi: 10.1038/s41551-023-01156-5）

研究人员还通过整合上皮类器官与自体组织驻留记忆（TRM）T细胞构建了人类肠道免疫类器官，并将其用于研究癌症患者中观察到的TCBs诱导的肠道炎症。

(doi: 10.1038/s41586-024-07791-5）

结语

本期先梳理类器官用于评估肝毒性、肾毒性和胃肠道毒性这三部分，下一期继续梳理类器官用于评估神经系统毒性、心脏毒性和在临床前安全性评价中的应用。

参考文献：

1. Wang, D., Villenave, R., Stokar-Regenscheit, N. et al. Human organoids as 3D in vitro platforms for drug discovery: opportunities and challenges. Nat Rev Drug Discov (2025). https://doi.org/10.1038/s41573-025-01317-y

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