Cell丨PIEZO2是控制肾素的核心机械传感器

撰文 |Sure

科学家Homer Smith曾说过：肾脏是我们生理自由的基础【1】。因为脊椎动物必须靠精密的反馈系统调节血容量和血压。这些反馈系统跨越肾脏、神经系统和心血管系统。调节血容量的传感器主要有两类 ： 神经性压力感受器 和 肾脏的非神经性压力感受器 （ 肾素系统 ）。 神经性压力感受器位于主动脉弓，依赖PIEZO2机械敏感离子通道感知血管壁的机械变化【2-4】。它们通过自主神经系统快速调节心率和血管阻力。肾脏中的球旁细胞会在血容量下降时释放肾素。肾素是 肾素 - 血管紧张素-醛固酮系统 的限速步骤 ，该系统 控制血管收缩、盐水重吸收，是维持血容量的核心【5】。 在刺激球旁细胞释放肾素的途径中，有一条依赖于血管张力变化导致细胞内钙离子振荡的机械感受途径。然而，目前对于球旁细胞中的机械感受器是哪个离子通道仍不清楚。

近日， 来自 美国 Scripps研究所 的诺奖得主 Ardem Patapoutian 在 Cell 上 发表了 研究 论文 Renal PIEZO2 is an essential regulator of renin 。 在本研究中， 作者发现 Piezo2是肾脏 球旁 细胞的关键机械力感受器，控制肾素和肾素-血管紧张素-醛固酮系统的精细调节，是维持血容量稳态的核心分子。

Piezo是已知的机械敏感离子通道中唯一明确的只依赖机械力就能被门控的离子通道家族，且Piezo1和Piezo2均参与血管、内皮、红细胞等机械感受。因此，作者将Piezo家族作为球旁细胞中的机械感受器的首要候选。研究人员首先对Piezo家族在肾脏中的表达细胞类型进行鉴定。研究发现Piezo2在球旁细胞和系膜细胞中表达，而Piezo1则在此区域中不表达。进一步的scRNA-seq分析表明Piezo2在三个基质细胞亚群中表达，总体分布高度一致， 说明 Piezo2 的表达是稳定的，而非模型特异现象。 这些结果表明 PIEZO2，而非PIEZO1， 可能 是 球旁 细胞及近旁基质细胞的主要机械敏感离子通道。

接下来，作者继续研究Piezo2是否作为机械敏感离子通道调控肾素以及 肾素 - 血管紧张素-醛固酮系统 。成年诱导敲除Piezo2会导致小鼠血浆中肾素水平升高，球旁细胞中肾素的表达也同时升高。有趣的是，作者发现肾素升高并未引起下游 血管紧张素-醛固酮系统 的升高，而是 被ACE2–Ang(1–7)–MAS通路分流 ，这也解释了为什么尽管肾素升高，小鼠却并未出现明显高血压表型。进一步的，作者发现Piezo2缺失小鼠的肾小球出现显著高滤过，这主要是由 Ang(1–7)–MAS 信号通路驱动，且肾小球小动脉持续扩张。值得注意的是，Piezo2缺失小鼠中没有观察到明显的肾脏组织损伤。这些结果表明，Piezo2 是体内调控肾素与 肾小球滤过率 的关键机械感受器，维持肾素 - 血管紧张素-醛固酮系统的正常基线抑制作用。 缺失Piezo2会导致血管机械反馈失效，肾素系统失控，从而通过 Ang(1–7)–MAS通路 导致高滤过表型。

最后，作者想要研究Piezo2是否独立调控肾素和血容量变化。肾素的调控来自三条经典途径：交感神经通路、前列腺素通路和机械感受通路。本研究中，作者已经发现球旁细胞的Piezo2可以调控肾素系统，但是仍然不知这条通路是否独立于其他已知的两条经典途径。为了研究这个问题，作者利用四个血容量操控模型结合阻断交感神经和前列腺素通路。研究发现，高血容量条件下，正常小鼠肾素水平下降，而Piezo2缺失小鼠肾素不下降，这表明该小鼠对压力变化不敏感；在低血容量条件下，肾素水平不能有效升高，说明Piezo2缺失导致小鼠丧失了根据血容量进行动态调节的能力。在阻断两条经典肾素诱导途径后再进行急性低血容量刺激，作者发现在正常小鼠中，即使交感神经和前列腺素通路被抑制，肾素依然会上升，只是反应被削弱。这说明除了这两条通路外，还存在其他促进肾素的机制。但是在Piezo2缺失的背景下，肾素水平受到急性低血容量刺激后急速上升， 几乎恢复到未阻断 且 低血容量时的水平 ，这说明Piezo2可以 限制低血容量诱导的肾素过度上升。

总的来说， 这项研究发现Piezo2 是 肾脏 球旁 细胞真正的机械力感受器，负责把肾小球入球小动脉的血流与压力变化转化成细胞内钙信号，从而精确调控肾素与肾素–血管紧张素–醛固酮系统。当 Piezo2被删除后， 球旁 细胞的机械反馈失效，肾素异常升高并通过ACE2–Ang(1–7)–MAS轴导致病理性高滤过，同时对各种血容量变化（高/低血容量、急性/慢性）都无法正常调节肾素。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.11.013

制版人： 十一

参考文献

1. Smith, H.W. (1953). From Fish to Philosopher, First Edition (Little, Brown, and Company).

2. Iliescu, R., Tudorancea, I., and Lohmeier, T.E. (2014). Baroreflex Activation: from Mechanisms to Therapy for Cardiovascular Disease.Curr. Hypertens. Rep.16, 453.

3. Min, S., Chang, R.B., Prescott, S.L., Beeler, B., Joshi, N.R., Strochlic, D.E., and Liberles, S.D. (2019). Arterial Baroreceptors Sense Blood Pressure through Decorated Aortic Claws.Cell Rep.29, 2192–2201.e3.

4. Zeng, W.-Z., Marshall, K.L., Min, S., Daou, I., Chapleau, M.W., Abboud, F.M., Liberles, S.D., and Patapoutian, A. (2018). PIEZOs mediate neuronal sensing of blood pressure and the baroreceptor reflex.Science362, 464–467.

5. Kurtz, A. (2012). Control of Renin Synthesis and Secretion.Am. J. Hypertens.25, 839–847.

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