上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
近年来，全球不孕不育率持续上升，其中男性因素约占50%，男性不育已成为全球难题。弱畸精子症是不育的常见病因，表现为精子活力严重下降且形态异常率高，导致自然受精和辅助生殖成功率低。目前，缺乏针对性治疗手段。
2025年12月24日，浙江大学、复旦大学研究团队在"Signal Transduction and Targeted Therapy"期刊上发表了一篇题为" Targeting SKAP2 restores sperm motility and morphology through modulating mitochondrial organization and cytoskeletal remodeling "的研究论文。
这项研究揭示了男性不育新机制，首次揭示RNA结合蛋白hnRNPR通过m6A修饰调控SKAP2剪接，进而下调SKAP2蛋白的表达，最终导致精子结构和运动能力严重受损。
此外，研究团队还开发了靶向疗法，利用牛奶来源的细胞外囊泡装载SKAP2蛋白，通过注射治疗，仅7天，恢复了小鼠的精子活力与形态，受孕率提升至正常水平。
图：论文截图
在这项研究中，研究团队首先对572例弱畸精子症患者进行基因分析，发现3例与hnRNPR基因突变相关的病例，这些患者精子活力显著下降，形态异常率高达96%以上。
接下来，研究人员构建了hnRNPR突变小鼠模型，发现小鼠重现了患者的表型，雄鼠出现不育，精子活力下降80%，精子形态异常率高达96%。
进一步分析发现，突变小鼠精子细胞中SKAP2蛋白表达显著下降，SKAP2是一种关键细胞骨架调控蛋白，对精子顶体形成、鞭毛发育和线粒体排列至关重要。
从机制上讲，RNA结合蛋白hnRNPR通过m6A修饰调控SKAP2剪接，进而下调SKAP2蛋白的表达，导致精子活力下降、形态异常。
重要的是，研究团队还开发了靶向疗法，利用牛奶来源的细胞外囊泡装载SKAP2蛋白（mEVs-SKAP2），通过微注射或体外共培养方式递送至精子，从而避免全身给药毒性。
小鼠体内注射显示，注射治疗7天后，精子总活力从15%升至65%，正常形态比例从4%恢复至80%，受孕率提升至正常小鼠水平。
体外共培养实验显示，2小时内，显著改善了人类精子的运动能力，改善鞭毛弯曲等问题。
mEVs-SKAP2疗法恢复精子活力和形态（图：论文截图）
研究指出，这项研究不仅阐明了hnRNPR在精子发生中的核心作用，还首次提出mEVs-SKAP2疗法，为临床治疗男性不育提供了全新思路。
据悉，研究团队将开展更大规模的临床前研究，并探索mEVs-SKAP2在人类辅助生殖技术中的应用潜力。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02513-3
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