重塑免疫微环境！中山大学附属第一医院：肝内胆管癌治疗联合策略

12月23日，中山大学附属第一医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了题为“METTL5 Enables Immune Evasion of Liver Cancer via Chemokine mRNA Translation Regulation”的研究论文，本研究目标是确定 18S rRNA m6A 甲基转移酶 METTL5 在调节肝脏免疫微环境以促进癌症进展中的作用。在小鼠中进行肝脏特异性 Mettl5 基因敲除（cKO）后，观察到免疫细胞浸润增加，尤其是 CD3+ 和 CD4+ T 细胞。Mettl5 的缺失抑制了肝内胆管癌（ICC）的进展。通过单细胞 RNA 测序（scRNA-seq）分析发现，来自 cKO 小鼠和人类 METTL5 低表达组的 ICC 与 CD8+ T 细胞增加但巨噬细胞减少相关，这与更好的生存率相关。巨噬细胞的过继转移显著促进了 ICC 的进展。scRNA-seq 和 scTCR-seq 分析表明，cKO 小鼠表现出免疫抑制性 Ms4a7+C1qa+ 肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）减少，但肿瘤内 IFN-γ+CD8+ T 细胞浸润和扩增增加。本研究强调了 METTL5 强大的免疫逃逸能力，使其成为 ICC 中一个有前景的治疗靶点。

原发性肝癌治疗现状与免疫疗法的挑战

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原发性肝癌（例如肝细胞癌，HCC；肝内胆管癌，ICC）仍是全球性的健康挑战。肝癌是癌症相关死亡的第五大原因，且发病率仍在上升。尽管筛查通过早期诊断提高了生存率，但肝癌患者的生存率仍然很低。手术切除是早期肝癌的一线治疗方法，但只有少数患者适合进行根治性切除，且 5 年复发率高达 50% 至 70%。在过去十年中，免疫检查点抑制剂（ICIs）彻底改变了癌症的治疗方式。然而，在肝癌中的应答率不到 20%，强烈的免疫抑制微环境抑制了细胞毒性 T 细胞的浸润和功能，导致对 ICIs 的反应性较低。

肝脏特异性敲除 Mettl5 可激发抗肿瘤免疫反应

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由于T细胞在cKO小鼠肝脏中增加，研究人员接下来研究了通过将T细胞和NK细胞簇分成10个亚群来改变细胞类型。其中，与WT小鼠相比，cKO小鼠中IFN-γ+CD8+效应T细胞显著增加。肝脏免疫组化染色也显示cKO小鼠的CD8+ T细胞和IFN-γ+CD8+ T细胞的浸润增加。此外，cKO组CD8+ T细胞的细胞毒评分显著升高，提示mett15缺失后细胞毒功能增强，抗肿瘤免疫能力增强。研究人员进一步通过流式细胞术分析证实IFN-γ+CD8+ T细胞和颗粒酶B+CD8+ T细胞比例增加。

敲除Mettl5增强肝脏抗肿瘤免疫

此外，研究人员还进行了单细胞T细胞受体（TCR）测序。然后，研究人员比较了TCR克隆型的克隆大小，发现CD8+效应T细胞群在cKO组中以超扩增为主，而在WT组中大多数克隆型扩增较少。此外，cKO组CD39+CD103+ T细胞和肿瘤特异性T细胞的克隆扩增也增加，表明cKO小鼠的抗肿瘤免疫能力增强。然而，通过单细胞B细胞受体（BCR）测序分析，WT组和cKO组的BCR多样性和克隆扩增量具有可比性。这些发现揭示了敲除Mettl5可促进效应T细胞浸润和扩增，从而抑制ICC的进展。

结论

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总之，本研究揭示了METTL5通过趋化因子mRNA的翻译调控在重塑免疫微环境中的关键作用，强调了靶向METTL5联合抗PD-1治疗ICC的潜在策略。

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512528

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