张希院士团队CCS Chem. 综述 | 分子“乐高”的拼接与拆卸：点击-剪切反应

如何发明一种化学键，既能像榫卯般牢固结合，又能像魔术贴般按需轻松分离？这对化学家而言是一项极具吸引力的挑战。理想的分子连接应兼备两种看似矛盾的特性：在使用时保持高度的热力学稳定性，而在特定外部指令下又能发生快速、精准且彻底的断裂。满足这一苛刻要求的“点击-剪切”反应，正成为化学工具箱中日益重要的新成员，为动态材料、循环经济和精准生物医学等领域带来了变革性的潜力。清华大学化学系张希院士团队近日系统评述了点击-剪切反应这一新兴领域的研究进展。该综述以“On Click-Clip Reactions”为题发表于

CCS Chemistry

背景介绍：

点击化学自提出以来，以其高效、专一和条件温和的特性，极大地推动了化学合成的发展。然而，传统的点击反应侧重于“拼接”，其形成的共价键通常是很稳定的。在许多前沿研究领域中，我们不仅需要高效的“拼接”工具，更需要可控的“拆卸”能力。例如，在构建可循环再生的高性能塑料，或在活体内实现药物的定时定点释放时，分子连接的可逆性至关重要。因此，点击-剪切反应的概念应运而生。它与常见的动态共价化学有本质区别：动态共价键处于持续的生成与断裂化学平衡之中；而点击-剪切反应则将成键与断键设计为两条独立、正交的路径。首先，一个高效的“点击”反应在温和条件下形成稳定的共价键；随后，一个不同的、专一的刺激（如光、特定化学试剂、电信号等）作为“剪切”指令，触发该键的选择性断裂。这就好比用不同的钥匙分别进行上锁和解锁，实现了对分子连接的精准控制。本综述从可逆点击反应与点击-剪切反应两个方面（图1），总结了该领域的最新进展并探讨未来发展动态。

图1.点击-剪切反应的概念发展历程及可能应用场景

本文亮点：

（一）可逆点击反应：同一路径的往返

构建高效、可逆分子连接的早期探索集中于“可逆点击反应”，其成键与断键属于同一类化学反应，断键通常需要竞争性底物介入。例如，比利时根特大学Filip Du Prez与Johan M. Winne等人报道了基于三唑啉二酮与吲哚的可逆点击体系。该反应在室温下无需催化剂即可在一分钟内定量完成，形成的加合物相当稳定。有趣的是，在加热条件下，1,3-共轭二烯可作为更强的亲双烯体，竞争性地“置换”出吲哚，与三唑啉二酮发生狄尔斯-阿尔德环加成，从而实现共价键的可逆断裂。利用共轭受体化学则可实现胺与硫醇的可逆连接。美国德克萨斯大学奥斯汀分校Eric V. Anslyn等人提出了基于Meldrum’s酸衍生物的“点击-去点击”反应体系。该分子可先后与胺和硫醇发生高效的迈克尔加成，在水相中性条件下实现分子桥连。随后，加入二硫苏糖醇（DTT）即可触发“去点击”过程，释放出原始的胺和硫醇分子。基于这些可逆点击反应，可构建能够多次重塑再生的可逆交联聚合物网络，以及可闭环回收的热固性塑料，为发展可持续聚合物提供了新方法。

（二）点击-剪切反应：正交路径的精确操控

可逆点击反应的断键过程常受限于热力学平衡。为了实现更加独立、灵活的控制，人们开始尝试设计“点击-剪切”反应对，其成键与断键经由完全正交、互不干扰的反应路径。例如，美国佐治亚理工大学Justin Kim等人发展了一类基于烯胺N-氧化物的生物正交点击-释放系统。张力环辛炔可与N,N-二烷基羟胺发生点击反应，形成的连接键具有相当的稳定性。当需要断键时，加入化学还原剂B2pin2可将N-氧化物还原为烯胺，继而发生快速的β-消除，释放两端连接的分子。该体系已在抗体偶联药物的可控释放中得到初步验证，然而其释放过程仍需毫摩尔级的外源试剂触发，限制了其在活体深层组织中的应用。此外值得注意的是，该点击和剪切反应并非经由同一化学路径进行。

与离子型反应相比，自由基反应具有动力学快、活化能低等特点，为发展新型点击化学提供了可能。我们近期在自由基介导的点击-剪切反应方面取得了突破（图2）。研究发现，吩噻嗪衍生物与胺在氧化剂（如N-溴代琥珀酰亚胺）存在下，可快速、定量地发生氧化点击反应形成硫亚胺键。机理研究表明，吩噻嗪首先被氧化为自由基阳离子中间体，继而再被氧化为高活性的吩噻嗪双阳离子，其与胺发生加成反应生成硫亚胺键。其后，硫亚胺在紫外光照下可发生高效的还原剪切反应，回到初始的吩噻嗪和胺。通过硫亚胺键的高效率、选择性生成和断裂，可构成一对点击-剪切反应序列。该体系的突出特点是，在成键和断键两个过程中都涉及持久性的吩噻嗪自由基中间体，这可能是反应兼具高效率和稳健性的关键。更重要的是，正向的点击反应（氧化条件）与反向的剪切反应（光还原条件）由完全正交的刺激独立控制。在此基础上，我们展示了其在复杂分子体系中精准调控分子可逆连接的潜力，例如氨基糖的可逆修饰、聚硫亚胺的构筑与解聚。

图2.自由基介导的点击-剪切反应示意图

总结与展望：

点击-剪切反应集成了高效成键与可控断键，可以用来构筑可逆或可降解的分子与材料体系。构建点击-剪切反应的挑战在于，需要设计与点击成键条件正交的剪切断键过程，这要求成键与断键经由不同的反应路径。从现有工作中可以总结出两种设计思路：一是通过共轭加成等反应连接两个底物，随后通过取代或诱导断裂选择性切断连接，释放原始底物；二是利用硫、磷等元素的变价特性，通过可逆氧化还原反应，与亲核试剂交替形成和断裂化学键，提供可控的“开/关”连接。为探索新反应路径，研究者可尝试对成键与断键过程分别采用不同的催化方法与反应机制，而非依赖传统的化学平衡移动。此外，超分子化学也可能为设计可逆分子连接提供新思路，例如利用强但交换慢的非共价相互作用可能实现特异性识别与耦合，再通过引入特定刺激选择性地断开连接。

当前，点击-剪切反应的发展仍处于早期阶段。未来的研究应注重与实际需求相结合，例如针对聚合物的循环与再生、改善抗体偶联药物的控释效果、实现活细胞内蛋白质的无干扰重复成像等具体问题，设计相应的可逆连接方案。在绿色化学与可持续发展框架下，点击-剪切反应作为一种可逆构筑与调控功能分子体系的独特方法，有望为解决资源循环和精准医学等领域的关键问题提供有用的分子工具。

文章详情：

On Click–Clip Reactions

Jiantao Zhao*, Huacheng Yu, Jiang-Fei Xu and Xi Zhang*

Online publication date: 9 Dec 2025

https://doi.org/10.31635/ccschem.025.202506397

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