Nat Commun：为什么你能闻出咖啡里的焦糖味？Dacks团队揭示前馈抑制差异化调控机制

想象嗅觉系统像一个气味地图，不同气味激活地图上不同位置的神经元。研究发现，这些区域的抑制信号强弱不同，帮助大脑更精准地区分气味。

2025年12月16日，西弗吉尼亚大学生物系Andrew M. Dacks在Nature communications发表：Differential modulation of feedforward inhibition reflects topographic organization in the olfactory system，揭示了前馈抑制的差异性调控反映了嗅觉系统中的拓扑组织结构。

作者在果蝇嗅觉系统中发现了一种新颖的调控方式：一类腹侧投射神经元（v-PNs）的细胞同时表达多种5-羟色胺受体，且不同神经元拥有不同的受体组合。虽然这些神经元在初级嗅觉区（嗅小球）的接收区域有重叠，但它们的输出轴突却分别投向高级脑区中不同的目标区域，连接不同的下游神经元。更重要的是，5-羟色胺会根据每类v-PN所表达的受体组合，对其气味反应产生特异性调节。这说明，5-羟色胺并非一刀切地影响整个嗅觉系统，而是精准调控不同嗅觉通路，实现对多种气味信息的差异化处理。

图一 5-羟色胺受体共表达实现嗅觉神经元的差异化调控

作者发现，果蝇嗅觉系统中的两类神经元v-PNs 和 lv-PNs虽然都表达全部五种5-羟色胺（5-HT）受体，但它们的受体组合方式并不随机，而是有特定规律。

结果：

通过精细的遗传标记实验，作者发现：大多数5-HT受体在这些神经元中是共表达的，也就是说，一个神经元常常同时携带多种受体；唯独 5-HT2A 几乎不与其他受体（如5-HT2B或5-HT7）一起出现，可能因为它本身表达量就很低；v-PNs 更常共表达 5-HT1A + 5-HT2B/7（约30%），而 lv-PNs 则更倾向于 5-HT1B + 5-HT2B/7（最高达40%）。由于 v-PNs 和 lv-PNs 分别连接到大脑中不同的高级嗅觉区域，这种差异化的受体组合意味着：5-羟色胺能根据不同神经元的“受体配方”，精准调节各自通路的活动。总之，不是所有神经元对5-羟色胺的反应都一样，它们靠不同的受体组合“听懂”不同的调控指令，从而实现对复杂气味信息的精细处理。

图二 5-HT7标记独立嗅觉通路，其余受体共享重叠输入

为探究5-HT受体表达是否与嗅觉神经元的输入特异性相关，作者分析了表达不同5-HT受体的v-PNs和lv-PNs在触角叶中支配的嗅小球模式。

结果：

利用多色翻转标记技术，他们发现：表达 5-HT1A、5-HT1B、5-HT2A 和 5-HT2B 的神经元在嗅小球支配上高度重叠，说明它们接收相似的气味输入；而 表达5-HT7 的神经元则显著不同，其支配的嗅小球组合明显区别于其他四类。层次聚类分析进一步证实，单个脑样本中5-HT7 标记的神经元倾向于聚集成独立簇，而其余四种受体的样本则混合在一起。这些结果表明，在五种5-HT受体中，5-HT7 可能调控一条相对独立的嗅觉通路，而其他受体则共同作用于功能重叠的环路，从而支持5-HT通过受体组合实现对不同气味信息的差异化调控。

图三 5-HT通过不同受体差异调控分离的嗅觉通路

为探究5-HT是否根据受体类型对不同v-PNs亚群产生差异化调控，作者筛选出两个符合严格标准的驱动品系：R24H08 和 R86G06。二者均具备 Gal4 和 LexA 版本且主要在AL和LH中标记 v-PNs。

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结果：

R24H08 标记约5个 v-PNs，密集支配 VC2、DC3和VL2a 嗅小球，轴突投射至 LH 的腹内侧区域；而 R86G06 也标记约5个 v-PNs，但稀疏支配20多个嗅小球（仅VC2与R24H08重叠），投射至LH的背内侧区域，表明两组神经元在AL输入和LH输出上基本不重叠。进一步通过遗传交叉和 mRNA 荧光原位杂交验证，发现 R24H08 的 v-PNs 仅表达5-HT1A和5-HT1B受体，而R86G06的v-PNs仅表达5-HT7受体。因此，这两个品系可精准用于比较 5-HT 通过不同受体对功能分离的嗅觉通路产生的特异性调控效应。

图四 内源性5-羟色胺对腹侧投射神经元的气味诱发反应具有差异性调控作用

为探究内源性5-HT对不同v-PN亚群的调控作用，作者选用苯甲醛作为共同气味刺激，因其能同时激活R24H08和R86G06驱动品系标记的v-PNs，从而排除气味特异性环路差异的干扰。作者在双光子钙成像记录v-PN活动的同时，光遗传激活CSDns以模拟内源性5-HT释放。基于受体特性R24H08 v-PNs表达抑制性的5-HT1A/1B受体，而R86G06 v-PNs表达兴奋性的5-HT7受体，作者预测5-HT会抑制前者、增强后者。

结果：

激活CSDns几乎使R86G06 v-PNs对苯甲醛的反应幅度翻倍，而对R24H08 v-PNs仅产生轻微且不显著的抑制（可能因其本身对苯甲醛反应较弱）；更重要的是，单独激活CSDns即可引发R86G06 v-PNs的短暂兴奋，但对R24H08 v-PNs无此效应。这些结果表明，内源性5-HT通过不同受体对功能分离的嗅觉通路实施方向相反的差异化调控。

综上所述，5-羟色胺通过在同类型嗅觉神经元中差异表达受体，实现对不同气味通路的精准、双向调控。这表明细胞内部的分子异质性是大脑灵活调节感知的关键机制，为理解神经调制的精细性和相关脑疾病的环路基础提供了新视角。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66107-x

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