Adv Sci | 田良飞团队构建界面工程化生物分子凝聚体用于靶向细胞凋亡

生物分子凝聚体（Biomolecular Condensates）作为细胞内无膜细胞器的一种形式，在生物微反应器设计、药物递送和组织工程等领域引起了广泛关注。然而，这些凝聚体界面的固有开放性使得对其内部酶促反应和物质交换的精确控制面临巨大挑战。界面的性质在很大程度上决定了凝聚体与外部环境的分子通讯，因此，对凝聚体进行界面工程化改造，以实现精确的酶反应调控，是推进其在生物医学领域应用的关键步骤。

近日，浙江大学田良飞团队在 Advanced Science 发表了一篇研究文章Surface Engineered Biomolecular Condensates for Targeted Cell Cytotoxicity，报道了一种表面工程化生物分子凝聚体的策略。该研究通过在凝聚体表面构建脂肪酸膜，实现了对生物大分子的分子量依赖性空间筛选，并利用表面定位的酶原位快速诱导纳米纤维形成，从而实现了高效的靶向细胞凋亡。这一工作为人工细胞器的功能性定制及精准生物催化和靶向治疗平台的开发奠定了基础。

研究内容：

(1) 脂肪酸膜诱导的界面工程与分子筛效应

研究团队开发了一种两步界面工程策略，在十聚赖氨酸/聚肌苷酸（ K10/Poly I）生物分子凝聚体上构建了癸酸（DA）膜。共聚焦显微镜、小角X射线散射（SAXS）及Zeta电位测试证实，DA主要通过静电和疏水相互作用在凝聚体界面形成膜结构，显著降低了界面的流动性。

更有趣的是，这层 DA膜赋予了凝聚体独特的分子筛分能力：它允许疏水性小分子（如尼罗红）富集，同时对生物大分子表现出分子量依赖的空间控制。分子量小于60 kDa 的生物大分子（如单链DNA、辣根过氧化物酶HRP、脂肪酶Lipase）可进入凝聚体内部，而大分子量的碱性磷酸酶（ALP，140 kDa）则被限制在凝聚体表面。

(2) 空间调控增强酶动力学与原位纳米纤维生长

这种空间分布的调控显著改变了酶促反应动力学。在DA包裹的凝聚体中，定位于界面的ALP能够加速底物 Fmoc-TyrP的去磷酸化，诱导其自组装形成 Fmoc-TyrOH 纳米纤维。随着纳米纤维的生长，凝聚体内部的物理化学特性发生改变，粘度增加，并导致凝聚体发生形变，进而触发内部富集的生物大分子（如ssDNA）向外释放。

(3) 靶向细胞毒性与细胞凋亡诱导

基于上述特性，研究团队探索了该系统在细胞层面的应用。在HeLa细胞共培养实验中，DA包裹的凝聚体能够高效地将ALP递送到细胞膜附近。随后加入底物Fmoc-TyrP，原位生成的纳米纤维网络显著诱导了细胞凋亡。

实验结果显示，与未包裹的凝聚体相比（细胞存活率约50%），经DA包裹的凝聚体处理后，HeLa细胞的存活率急剧下降至约5%。这表明该表面工程化策略在癌症治疗等领域具有巨大的潜力。

综上所述，该研究建立了一种利用脂肪酸对生物分子凝聚体进行界面工程的方法，赋予了生物分子凝聚体类膜的分子筛能力、酶的空间可编程性以及靶向细胞凋亡的能力。这不仅拓展了人工细胞器的功能边界，也为开发基于凝聚体的精准生物催化系统和靶向治疗平台提供了新的设计思路。

浙江大学医学院附属第一医院中心实验室显微成像平台的吕媛媛老师在共聚焦显微镜方面的技术支持。 浙江大学冷冻电镜中心 (CCEM) 的宋丹丹、刘汀雨和武灵云老师在冷冻电镜和扫描电镜方面的技术协助。本篇工作通讯作者为浙江大学的田良飞研究员。 浙江大学殷成英、吴澄为该论文的共同第一作者。

https://doi.org/10.1002/advs.202518312

制版人： 十一

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