度普利尤单抗：从实验室到临床，一场跨越近半世纪的创新接力

在生物医药创新领域，Prix Galien盖伦奖被誉为"医药界的诺贝尔奖"，代表着全球制药科学的至高荣誉。2025年，度普利尤单抗（Dupilumab）荣获美国盖伦奖"最佳生物技术产品奖"。这不仅是对其临床价值的高度肯定，更是对其科学创新性的权威认证。

度普利尤单抗是赛诺菲（Sanofi）与再生元（Regeneron）在全球合作协议框架下共同开发的产品。

本文将从科学维度，系统剖析度普利尤单抗如何通过靶点选择、生物技术平台突破、抗体结构优化、临床前证据链构建、临床研究及真实世界证据积累，证明其有效性、安全性，并确立其在2型炎症治疗领域难以被超越的科学领导力。

起源：一个重要的科学假设

在上世纪末本世纪初，自免疾病的主流靶点是TNF-α，而度普利尤单抗的研发团队却将目光投向了在当时尚属前沿的IL-4/IL-13通路。

这一看似"大胆"的决策实则是源于科研人员经过长达数十年的免疫学基础研究提出的一个统一科学假设：许多过敏性和特应性疾病是由过量的白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)驱动的，这两种细胞因子在2型炎症反应中扮演着核心角色——意味着，找到抑制2型炎症的"关键钥匙"或许就能破解一类与之相关的疾病。（这一假设在后来的临床研究中被反复验证）

图：近40年研究不断验证2型炎症在过敏性疾病中的机制

"超级小鼠"：造出100%全人源抗体

首先，需要造出"免疫钥匙"。

尽管嵌合抗体和人源化抗体的开发更为经济快捷，但度普利尤单抗却采用了成本更高的全人源技术平台，目的是为了最大程度地降低免疫原性风险，提高安全性。

图：单克隆抗体从鼠源到全人源的演进

度普利尤单抗的开发核心依托于再生元专利的VelocImmune®技术平台。该技术利用一种专用的小鼠平台，经过基因工程改造，产生全人源的免疫系统。

VelocImmune®能够直接从免疫小鼠中高效创建大量抗体药物候选物，克服了传统平台的局限性，能够快速创建与治疗靶点紧密结合的100%全人源抗体，避免了患者在接受含有非人源（通常是鼠源）成分的抗体时可能出现的潜在负面免疫反应。

通俗来讲，这项技术平台相当于借小鼠身体造"免疫钥匙"，把最关键的"钥匙齿"部分，即600万个密码（DNA碱基对）换成人类的密码。如此一来，小鼠成了“超级小鼠”，它造出的钥匙（抗体）人体能完全适配。这把钥匙既耐用（半衰期长）又不引发警报（免疫原性极低），兼顾了有效性和安全性。

VelocImmune®小鼠是有史以来在哺乳动物中开展的规模最大的基因工程项目之一，已被用于创造多种 FDA 批准的新型治疗药物，为度普利尤单抗的开发提供了稳定支持。

抗体结构优势：精准靶向且亲和力良好

作为一种全人源单克隆免疫球蛋白G4κ 抗体（IgG4κ），度普利尤单抗具有高度特异性（专一识别IL-4Rα受体亚基，不与其他细胞因子受体交叉反应）和精准靶向性（通过结合IL-4Rα 链，实现对IL-4和IL-13双通路的高效阻断），因而不引起广泛的免疫抑制，不会过度激活免疫系统。

图：度普利尤单抗精准阻断IL-4和IL-13信号传导

度普利尤单抗与IL-4Rα受体同一蛋白结构域的5个连续的氨基酸线性表位*结合，结合能力不受受体三维空间变化影响，亲和力良好，即抗体与受体靶点更容易结合。

* 线性表位与构象表位的比较：

图：度普利尤单抗结合位点示意

数据显示，度普利尤单抗与人单体IL-4Rα结合的KD值为30pM（1 pM 相当于在一万亿升溶液中溶解 1 摩尔的物质，是一个极其微小的浓度；意味着只需要极少量度普利尤单抗就能与受体紧密结合）。

这些分子层面的创新为度普利尤单抗奠定了坚实的科学基础，使其从设计之初就具备了潜在的广谱适用性和良好的安全性预期。

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"冲出死亡谷"：进入人体试验前层层把关

临床前试验（pre-clinical）阶段被称为新药研发的"死亡之谷"，许多在实验室阶段被寄予厚望的分子候选物在这里"永远地倒下"。只有经得起安全性考验的创新，才能应用到人体进一步验证疗效。

由于度普利尤单抗这把"钥匙"只能打开人类IL-4Rα这把"锁"，开发者设计了一种特异性针对食蟹猴IL-4Rα受体拮抗剂的同源抗体（REGN646）和针对小鼠IL-4Rα受体拮抗剂的同源抗体（REGN1103）。

通过这一系列药理学、药代动力学、毒理学研究的验证，度普利尤单抗完成动物安全性测试"冲出死亡谷"，进入了人体临床试验阶段。

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从实验室走向临床：创新惠及百万患者

当度普利尤单抗的作用机制（抑制IL-4和IL-13这两个2型炎症核心驱动因子）在早期临床试验中被充分理解，其临床研发前景也变得愈发清晰。

图：度普利尤单抗累计临床试验数量

来源：Evaluate, 2025年6月26日

截至2024年，度普利尤单抗累计临床试验数量已超120项，持续累积的临床数据反复验证了最初的科学假设，并证明度普利尤单抗通过阻断IL-4和IL-13信号通路，抑制这两个2型炎症反应的关键细胞因子，从而影响特定过敏性疾病和特应性疾病的病理生理进程。

2017年，度普利尤单抗获FDA批准其全球首个适应症，用于治疗外用药控制不佳或不建议使用外用药的中度至重度特应性皮炎（AD）成人患者，成为该领域全球首个获批的生物制剂。

此后，度普利尤单抗凭借其在多项III期试验中所表现出显著临床获益，接连获批跨越皮肤、呼吸、消化道等不同系统的多种疾病，颠覆了2型炎症性疾病的治疗范式。

截至目前，度普利尤单抗已在全球60多个国家获得一个或多个适应症的监管批准，惠及超100万名患者，人群涵盖全年龄段（从6个月婴儿到老年人），在8个不同适应症领域积累了长达8年的真实世界数据。

这些真实世界数据不仅验证了临床试验结果的可靠性，还进一步提供了长期安全性和有效性证据，上市至今未被任何监管机构要求添加安全黑框警告。

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总结

度普利尤单抗"教科书式"地演绎了现代医学探索和药物开发的完整链条：

从基础研究到临床应用，度普利尤单抗成长的每一步都以严谨的科学方法为指导，最终实现了科学假设到临床实践的完美转化。

度普利尤单抗的成功不仅带来了新的治疗选择，更重要的是，引发了医学界对2型炎症性疾病理解的范式转变。这种影响远超过单一药物的成功，而是为整个免疫疾病领域提供了全新的研究方向和治疗思路，具有划时代的科学意义。

参考文章：

[1]https://investor.regeneron.com/news-releases/news-release-details/dupixentr-dupilumab-wins-prestigious-2025-prix-galien-usa-best/.

[2]https://insights.citeline.com/scrip/business/pipeline-in-a-product-a-retrospective-on-the-development-of-dupixent-25CRQLKVRVGUFFWZUEFDQNXXLQ/

[3]https://www.regeneron.com/science/technology

声明：

本文提到的度普利尤单抗用于治疗慢性自发性荨麻疹、大疱性类天疱疮、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、嗜酸性食管炎等适应症尚未在中国获批。

本文旨在传递前沿资讯，文中所包含的信息不能替代医疗卫生专业人士所提供的专业医学意见，亦不得被视作任何医学诊断或治疗建议。如有任何问题，请及时咨询医疗卫生专业人士。

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