Gut丨廉哲雄/李亮/韩英团队揭示：Kupffer细胞自噬可能是原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗新靶点

原发性胆汁性胆管炎（Primary Biliary Cholangitis，PBC）是一种慢性自身免疫性肝脏疾病，其特征为进行性肝内小胆管破坏，引发胆汁淤积及肝脏进一步损伤。熊去氧胆酸（UDCA）是PBC患者的标准治疗，但高达1/3的患者应答欠佳。免疫失衡是PBC发病的关键环节，包括自身反应性T细胞引发的反复组织炎症和损伤，但如何鉴定致病性T细胞以及这些细胞如何逃脱肝脏免疫耐受的监视是PBC悬而未决的问题。广东省人民医院廉哲雄教授团队长期关注于PBC免疫学发病机制研究，提出PD-1+CD8+T细胞是PBC的关键致病细胞并提供了干预策略（）。然而，肝脏天然免疫耐受的打破引起的免疫失衡是自身免疫性肝病发生及进展的重要因素。肝脏拥有大量以Kupffer细胞为代表的天然免疫细胞，他们在维持肝脏免疫稳态中发挥重要作用，致病性T细胞与肝脏巨噬细胞亚群互作如何参与PBC进展有待阐明。

近日，广东省人民医院李亮博士/廉哲雄教授团队及空军军医大学西京医院韩英教授团队在Gut杂志发表了题为Autophagy of Kupffer Cells Modulates CD8+T Cell Activation in Primary Biliary Cholangitis的研究论文，阐述了PBC疾病中肝脏巨噬细胞的亚群异质性及Kupffer细胞自噬引发的稳态失调在致病性CD8+T细胞活化和PBC疾病进展中的作用机制，并提出了针对性的新型治疗策略。

研究首先利用了PBC患者及模型鼠的单细胞转录组测序、组化、流式检测数据，深入阐述了肝脏中Kupffer细胞及MoM细胞的转录水平、蛋白水平、空间定位的变化。利用巨噬细胞清除结合CCR2缺陷小鼠，发现Kupffer细胞可能在调控致病性CD8+T细胞活化中发挥关键作用。进一步结合scRNA-seq及bulk RNA-seq，发现自噬相关通路在Kupffer细胞上调，并利用PBC小鼠模型和患者肝脏穿刺标本验证了这一发现。在PBC模型鼠背景下，利用巨噬细胞特异性Atg5基因敲除发现，小鼠胆管炎显著减轻，伴随着CD8+T细胞浸润和活化水平的显著降低。机制研究发现，自噬可以降解Kupffer细胞中iNOS蛋白，而Kupffer细胞通过表达iNOS产生NO来抑制CD8+T细胞的增殖，维持肝脏的免疫稳态。最后，研究采用了具有优异核酸递送功能的阳离子脂质辅助纳米材料平台（CLAN），利用Kupffer细胞具有强吞噬功能的特点，将靶向Atg5的siRNA递送至小鼠肝脏Kupffer细胞，显著减轻了模型鼠胆管炎症状，证明了靶向Kupffer细胞自噬可能是PBC的新型治疗策略。

该研究提出LPS等因素导致的Kupffer自噬水平升高可能是引发其免疫稳态维持功能降低的重要因素，进而为活化的自身反应性CD8+T细胞在肝脏的聚集和扩增创造了条件。这一发现不仅为缺乏特效疗法的PBC疾病提供了精准治疗新思路，也为理解自身免疫性肝病的发病机制提供了重要线索。

广东省人民医院医学研究部李亮博士、广东省医学科学院廉哲雄教授和空军军医大学西京医院韩英教授为共同通讯作者。广东省人民医院风湿免疫科罗攀月博士、已毕业华南理工大学医学院博士生马敏、广东省人民医院风湿免疫科刘梦楚博士为论文共同第一作者。研究还得到了美国加州大学戴维斯分校M. Eric Gershwin教授、上海交通大学仁济医院马雄教授、华南理工大学生物医学科学与工程学院王均教授、广东省人民医院温龙平教授、广东省人民医院肝胆外科金浩生主任、中山大学附属第一医院肝移植科郭志勇主任等的大力支持。

原文链接：https://gut.bmj.com/content/early/2025/12/10/gutjnl-2025-335611.

制版人：十一

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