重度哮喘疾病轨迹研究解读：异质性病程与早期干预的临床启示

（来源：医学界）

转自：医学界

在重度哮喘治疗迈入生物制剂时代的背景下，疾病的异质性仍是制约治疗应答与预后的关键挑战。近期，一项基于丹麦全国真实世界数据的研究，通过长达26年的回顾性随访与轨迹聚类分析，首次系统识别出重度哮喘患者在接受生物制剂治疗前存在的三种典型疾病演进轨迹[1]。本文特对此研究进行解读，以期为重度哮喘个体化、精准化的干预策略提供新视角与实践路径。

轨迹分野：三类演进路径定义异质性病程

该研究纳入丹麦重度哮喘登记系统中755例接受生物制剂治疗的患者，结合1995年至2022年的处方数据库与临床随访数据，通过吸入性糖皮质激素（ICS）治疗强度序列分析与无监督轨迹聚类，识别出三类特征鲜明的疾病演进路径，深刻诠释了重度哮喘的异质性本质[1]。

第一类为“慢性重度型”（26%），患者呈现持续高炎症负荷特征：中位病程长达35年，是三类中病程最长的群体；肺功能损害最为严重，第1秒用力呼气容积占预计值百分比（FEV1%pred）中位数仅64%；骨质疏松症、骨折、肥胖症等与糖皮质激素暴露相关的合并症发生率显著高于其他群体，且就业率最低，疾病对生活质量与社会功能的影响最为深远[1]。

第二类为“渐进起病型”（35%），体现为阶梯式加重的病程模式：患者长期使用ICS，且剂量随时间逐步升级，中位病程26年，约50%患者在启动生物制剂前2年升级至指南定义的高剂量或更高剂量ICS；临床特征介于其余两类之间，FEV1%pred中位数67%，合并症负担中等，体现了从轻度向重度哮喘逐步进展的典型过程[1]。

第三类为“近期突发型”（39%），以短期快速进展为核心特征：中位病程仅5年，是三类中病程最短的群体；病情迅速恶化且治疗强度快速升级，生物制剂治疗前3年仍有不足50%患者接受吸入药物治疗，10年前该比例仅为10%；患者相对年轻，烟草暴露更多，但肺功能损害最轻（FEV1%pred中位数75%），43%患者基线FEV1%pred＞80%，合并症患病率最低[1]。

三类轨迹在病程长度、肺功能损害程度与合并症负荷上形成清晰的连续谱系，打破了重度哮喘“单一进展模式”的传统认知，证实其在演进速度、炎症累积与临床表型上的本质差异。既然疾病轨迹存在异质性，一个关键问题是：这些不同轨迹是否影响患者对生物制剂治疗的反应？

预后关联：疾病轨迹影响临床缓解率

研究进一步揭示了疾病轨迹与生物制剂治疗结局的明确关联，为预后评估提供了重要预测指标。从临床缓解率来看，三类轨迹呈现显著梯度差异：“近期突发型”患者缓解率最高，达32%；“渐进起病型”为29%；而“慢性重度型”缓解率显著偏低，仅17%（p=0.019）[1]。

深入分析应答差异的核心机制发现，“慢性重度型”患者缓解率低下的关键障碍在于肺功能难以恢复——仅32%的患者能实现肺功能正常化（FEV1%pred＞80%），而“近期突发型”这一比例高达56%（p<0.001）[1]。值得注意的是，三类患者在急性发作减少、口服糖皮质激素减量及症状改善等疗效维度无显著差异，提示肺功能不可逆损害是限制“慢性重度型”患者达到完全缓解的核心瓶颈[1]。

基于此，研究提出“too late”哮喘概念，定义为生物制剂治疗12个月后FEV1%pred＜80%且合并至少2种糖皮质激素相关合并症[1]。该类患者在“慢性重度型”中发生率高达56%，在“近期突发型”中为39%，且与非“too late”哮喘患者相比，其中位病程更长[1]。这一结果凸显，长期炎症累积与疾病活动度的持续叠加，是推动重度哮喘向不可逆预后进展的关键驱动因素。

因此，疾病轨迹不仅反映既往病史，更客观标识出一个可操作的干预时机——在进展至“慢性重度”阶段前，此时炎症尚未导致不可逆肺功能损害与严重合并症，及时干预可有效抑制病理进程。这为“何时干预”提供了基于长期真实世界数据的时间锚点，构成了重度哮喘精准干预中切实存在的“时间窗口”。

治疗再定位：早期干预与靶向治疗的策略价值

上述发现提示，一旦疾病进展至晚期阶段，即使使用靶向生物制剂也难以逆转肺功能损害。因此，该研究的核心临床启示在于，为重度哮喘的精准干预提供了明确的时间窗口与策略方向，推动重度哮喘治疗理念的重要转变：生物制剂不应仅作为常规治疗无效后的“末线选择”，而应向“早期策略”前移。

对于处于“近期突发型”或“渐进起病型”早期阶段的患者，及时启用靶向药物，其意义远超单纯症状控制——从炎症上游抑制气道重塑与合并症发生，延缓肺功能加速下降，最终改变疾病演进方向。此外，结合临床特征识别高风险人群，并关注下呼吸道感染等潜在触发因素，可为更早干预提供支撑。

• 循证依据视角下：早期启用生物制剂的应用价值

一项研究模拟了早期启动生物制剂治疗相对于重度哮喘患者常规护理的影响。结果显示，若将生物制剂治疗提前5年启动，每位患者平均可减少1.91g口服糖皮质激素使用；在54,121人的模拟队列中，可避免1,975例死亡、减少157,700次医疗就诊，获得18,000个质量调整生命年，并节省3.36亿英镑的直接医疗成本。此外，早期治疗还可改善患者预后并有助于控制整体医疗支出[2]。

一项针对亚洲重度哮喘患者的Ⅲ期临床试验纳入了1300例重度哮喘患者，其中695例患者按基线血嗜酸粒细胞计数（bEOS）分层后（≥300/μL或<300/μL的比例2:1），随机分配至本瑞利珠单抗组或安慰剂组治疗48周，研究主要终点为年化哮喘急性发作率。结果显示，本瑞利珠单抗显著降低基线bEOS≥300/μL患者年化哮喘急性发作率74%（p<0.0001），在治疗早期即可改善哮喘症状和生活质量量表评分，且疗效持续至48周（均名义p＜0.0001，图1），同时显著提升吸入支气管扩张剂前1秒用力呼气容积（pre-BD FEV1，p<0.0001）。安全性方面，两组不良事件发生率相当，未观察到新的安全信号，为真实世界中重度哮喘的个体化治疗提供了循证支持，凸显其在临床实践中的应用价值[3]。

一项Ⅲ期临床试验纳入了385例重度哮喘患者，其中300例患者（bEOS⩾300 cell/µL的患者至少为150名）随机分为美泊利珠单抗组或安慰剂组，持续治疗52周，研究主要终点为年化哮喘急性发作率。结果显示，美泊利珠单抗可降低临床显著哮喘急性发作率65%（定义为需要系统性糖皮质激素治疗>3天的急性发作，或需要急诊/住院的急性发作；p<0.001），同时有效改善患者肺功能（p=0.006）及生活质量评分（p=0.001），并延长了首次临床显著急性发作（p＜0.001，图2）、需住院和/或急诊就诊的临床显著急性发作的发生时间（p=0.007，图2）。安全性方面，两组不良事件发生率相近，未发现新的安全信号，为其临床应用提供了一定的参考依据[4]。

注：# 采用Cox比例风险模型进行分析，并根据《美泊利珠单抗用于重度哮喘患者的辅助治疗》研究中描述的方法对协变量进行校正。

图2 首次急性发作发生时间的Kaplan-Meier生存曲线：（A）临床显著急性发作；（B）需要住院和/或急诊就诊的临床显著急性发作[4]

注：以上研究结果来自不同研究，不能进行直接对比。

结语

该研究基于长期真实世界数据，首次明确重度哮喘在生物制剂治疗前的三类疾病轨迹，揭示病程长度与疾病活动度对合并症负担和治疗应答的关键影响[1]。其核心价值在于证实：在疾病早期识别轨迹并适时启动靶向干预，或有助于减缓不可逆损伤、改善长期预后，为重度哮喘的精准化和个体化治疗提供了新的循证参考，并推动临床实践从“被动控制”向“主动干预”逐步转变，有望为患者带来更好的疾病结局。

参考文献：

[1]Soendergaard MB, Hjortdahl F, Hansen S, et al. Pre-biologic disease trajectories are associated with morbidity burden and biologic treatment response in severe asthma. Eur Respir J. 2025;65(4):2401497.

[2]Couillard S, Lugogo N, Winders T, et al. Modeling the impact of earlier biologic initiation in severe asthma patients.ERS 2025.POSTER ID 1387.

[3]Lai K, Sun D, Dai R, et al. Benralizumab efficacy and safety in severe asthma: A randomized trial in Asia. Respir Med. 2024 Apr 1:107611.

[4]Chen R, Wei L, Dai Y, et al. Efficacy and safety of mepolizumab in a Chinese population with severe asthma: a phase Ⅲ, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. ERJ Open Res. 2024;10(3):00750-2023.

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