心血管也有靶向药？第二代心肌肌球蛋白抑制剂星舒平®创新在哪里？

肥厚型心肌病（HCM），可能引发猝死、心力衰竭、血栓栓塞等致命风险1 的“隐藏杀手”，再次迎来了创新疗法。

12月17日，第二代心肌肌球蛋白抑制剂（CMI）星舒平®（阿夫凯泰片）正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗纽约心脏协会（NYHA）心功能分级II-III级的梗阻性肥厚型心肌病（HCM）成人患者，以改善运动能力和症状。这标志着阿夫凯泰片是在中国实现“全球首发”的创新药，中国的批准早于美国与欧盟等全球其他国家与地区。

此次，阿夫凯泰片的成功获批，为心肌肌球蛋白抑制剂在梗阻性HCM中的创新应用打开了一扇新的大门。

但究竟梗阻性HCM为什么会发生？又是什么原因造就了阿夫凯泰片的创新？想要搞清这个问题，还得从HCM的分子机制及阿夫凯泰片的作用机制说起。

HCM的根本原因：

一场心肌肌球蛋白引发的“过度内卷”

肥厚型心肌病作为最常见的遗传性心脏疾病2，可能引发猝死、心力衰竭、血栓栓塞等致命风险1。该疾病是青少年和运动员发生心脏性猝死最常见的病因之一1，同时，约43.5%的HCM患者会进展为射血分数保留的心力衰竭3。20%左右的患者会发生房颤，而房颤是HCM患者血栓栓塞的最常见原因3。值得关注的是，在所有肥厚型心肌病患者中，约三分之二属于预后更差的梗阻性HCM2。对于这部分患者来说，左心室流出道压差（LVOT-G）升高是疾病进展的关键因素，会进一步加剧心功能损伤，相较于非梗阻性肥厚型心肌病（nHCM）患者死亡率翻倍4。

心脏如同一台永不停歇的“生命泵”，其跳动依赖于心肌张弛有度的收缩与舒张。每个细胞内含有大量由“肌节”串联而成的肌原纤维5。在这些肌节中，粗肌丝和细肌丝像咬合的齿轮一样相互穿插5。当钙信号"发令枪"响起，触发心脏收缩时，肌球蛋白头部则如“手臂”一样拉动细肌丝，使肌节缩短，推动血液流向全身5。当心脏舒张时，肌球蛋白的“手臂”松开，肌节恢复原状，让血液重新充盈心室。

而在HCM患者体内，基因突变使更多肌球蛋白从“休眠模式”切换到“工作模式”5，本该休息的肌球蛋白被迫“内卷”。过度收缩，从而引发心室肥厚及舒张功能障碍等情况出现。

图：（A）正常心脏与梗阻性肥厚型心肌病心脏的示意图（B）肌节的特写示意图，显示含肌球蛋白的粗肌丝与含肌动蛋白的细肌丝相互交错。红色突出显示的肌球蛋白头部折叠回粗肌丝，无法与肌动蛋白相互作用；与肌动蛋白结合的肌球蛋白头部显示为绿色；从粗肌丝释放但未与肌动蛋白结合的头部显示为灰色。可用肌球蛋白头部数量为每个肌节内绿色和灰色头部的总和5。

结果是，与肌动蛋白结合的肌球蛋白数量大幅增加，导致肌节收缩变得异常强烈且难以松弛。更糟糕的是，这种过度收缩会持续向心肌发送“需要更强力量”的错误信号，刺激心肌细胞不断增粗、心肌壁增厚，进而挤压左心室流出道形成梗阻，最终引发心力衰竭、心律失常等一系列连锁反应，这正是梗阻性HCM的核心病理进程。

靶向治疗突破：肌球蛋白抑制剂的崛起

现阶段，在治疗方面，传统药物仅能缓解部分症状4,6, 无法干预疾病病因，也难以延缓疾病进展。而侵入式治疗对于对专业技术及经验要求高，可及性较差，且普遍存在手术并发症7，再干预风险较高8，患者普遍的接受度较低。直到肌球蛋白抑制剂的出现打破了这一僵局，从 “对症治疗”进入“对因治疗”时代，解开这场持续六十多年的疾病困局。

阿夫凯泰片作为一种全新分子式的心肌肌球蛋白抑制剂，是如何创新能够达到快速且稳定地降低患者左心室流出道梗阻，改善功能状态及生活质量的？这还要从阿夫凯泰片独特的结合位点说起。

图：产力的关键步骤在于无机磷酸盐（Pi）和ADP的释放

在心肌中，U50和L50亚结构域作为心肌收缩的“核心开关”，直接控制着心肌肌肉的发力过程。阿夫凯泰片是一种全新分子式的心肌肌球蛋白抑制剂（CMI），可在不干扰心肌细胞能量（ATP）供应的同时，精准作用于肌球蛋白头部的关键调控区域U50/L50亚结构域。通过稳定该区域心肌的弱相互作用状态，直接抑制心肌细胞内的产力横桥的过量生成，实现对心肌收缩力的精准调控。

简单来看，肥厚型心肌病患者的心肌细胞好比一支拼命划桨，没有休息的划船队，长期处于超负荷的“内卷”状态，久而久之就会导致心肌过度收缩、最终能量耗竭。如果只是单纯抑制，类似于让部分队员暂时休息，但其余队员仍超负荷工作，整体的“内卷”压力并没有真正解决。

阿夫凯泰片则为这种超内卷状态提供了一种全新的协调机制：像是找到了这支队伍的核心指挥枢纽，不是简单地命令谁停下，而是让整个团队接收统一指令，从而以更合理、更可持续的节奏协同工作，在保持必要功能的同时，系统性地避免过度消耗。

全新分子式的第二代心肌肌球蛋白抑制剂阿夫凯泰片，其特性也能满足目前梗阻性HCM的未尽之需。首先是阿夫凯泰片的药理学特性使其半衰期更短3，仅3-4天9,10，因此2周内可以达到稳定浓度3，8周达到最优剂量11。

其次，阿夫凯泰片对 CYP1A2、2B6、3A4 等主要同工酶无显著抑制，且无时间依赖性抑制，在人肝微粒体和人肝细胞中，人肝细胞中均未表现出明显的CYP诱导或抑制，这也提示药物相互作用少12。

表：阿夫凯泰片在人肝微粒体中对CYP同工酶介导反应的抑制作用：表中数值为IC₅₀（μM），>100 表示无显著抑制作用（抑制率 < 50%），提示阿夫凯泰与 CYP 底物类药物联用时无需调整剂量。

此次阿夫凯泰片的获批基于其关键性全球3期临床研究SEQUOIA-HCM所取得的积极结果。研究达成通过心肺运动试验（CPET）测得的峰值摄氧量（pVO₂）主要研究终点以及LVOT-G变化、纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级改善等十项次要终点13。

其中相较于安慰剂组，经阿夫凯泰片治疗24周后，pVO2水平较基线升高1.7mL/kg/min。同时相较于安慰剂组，使用阿夫凯泰片的受试者12周后，Valsalva动作后LVOT-G平均降幅达48mmHg，24周平均降幅达50mmHg，且2周后，Valsalva动作后LVOT-G便快速降低，平均降幅20mmHg11，阿夫凯泰片对Valsalva动作后LOVT压差的影响在早期即可见到效果。

在心功能改善方面，经阿夫凯泰片治疗12周NYHA心功能改善≥1级患者比例达48.6%，24周该比例达58.5%13。治疗24周后基线符合室间隔减容术（SRT）的患者中更有88%不再符合SRT指征14。

目前，HCM治疗在心肌肌球蛋白抑制剂的问世后，正取得不断的创新突破。随着靶点的持续深入以及机制的开拓，更多中国 HCM 患者紧迫的需求正在被满足，也期待未来能涌现更多治疗选择。

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[1] 国家心血管病中心心肌病专科联盟 , 中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会 , 宋雷 , 等 . 中国心肌病综合管理指南 2025[J]. 中国循环杂志 ,2025,40(5):420-462.

[2]国家心血管病专家委员会心力衰竭专业委员会,中国医师协会心力衰竭专业委员会,中华医学会心血管分会心力衰竭学组,等.中国肥厚型心肌病指南2022[J]. 中华心力衰竭和心肌病杂志,2022,06(2):80-105.

[3]国家心血管病中心心肌病专科联盟,中国医疗保健国际交流促进会心血管病精准医学分会"中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023"专家组. 中国成人肥厚型心肌病诊断与治疗指南2023[J]. 中国循环杂志,2023,38(1):1-33.

[4]Maron MS, Olivotto I, Betocchi S, Casey SA, Lesser JR, Losi MA, Cecchi F, Maron BJ. Effect of left ventricular outflow tract obstruction on clinical outcome in hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med. 2003 Jan 23;348(4):295-303.

[5] Kawana, Masataka et al. “Hypertrophic cardiomyopathy: Mutations to mechanisms to therapies.” Frontiers in physiology vol. 13 975076. 26 Sep. 2022, doi:10.3389/fphys.2022.975076

[6] Ommen SR, Ho CY, Asif IM, et al. 2024 AHA/ACC/AMSSM/HRS/PACES/SCMR Guideline for the Management of Hypertrophic Cardiomyopathy: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines[J]. Circulation. 2024 Jun 4;149(23):e1239-e1311.

[7]任笑雨,田庄,张抒扬. 心肌肌球蛋白抑制剂的作用机制和临床应用[J]. 中华心血管病杂志,2025,53(9):1083-1088.

[8] Deng LH,et al. World J Gastroenterol, 2008

[9] Malik FI, Robertson LA, Armas DR, Robbie EP, Osmukhina A, Xu D, Li H, Solomon SD. A Phase 1 Dose-Escalation Study of the Cardiac Myosin Inhibitor Aficamten in Healthy Participants. JACC Basic Transl Sci. 2022 Aug 10;7(8):763-775.

[10] Zhao X, Liu H, Tian W, Fang L, Yu M, Wu X, Liu A, Wan R, Li L, Luo J, Li Y, Liu B, He Y, Chen X, Li Y, Xu D, Wang H, Han X. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of single and multiple doses of aficamten in healthy Chinese participants: a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 1 study. Front Pharmacol. 2023 Aug 23;14:1227470.

[11]Maron, M.S., et al., Impact of Aficamten on Disease and Symptom Burden in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From SEQUOIA-HCM. J Am Coll Cardiol, 2024. 84(19): p. 1821-1831.

[12] J Am Heart Assoc. 2025;14:e038758.

[13]Maron, M.S., et al., Aficamten for Symptomatic Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy. N Engl J Med, 2024. 390(20): p. 1849-1861.

[14] Maron, M.S., et al., Impact of Aficamten on Disease and Symptom Burden in Obstructive Hypertrophic Cardiomyopathy: Results From SEQUOIA-HCM. J Am Coll Cardiol, 2024. 84(19): p. 1821-1831.

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