四川
免疫系统衰老和慢性炎症是导致老年人患病和死亡的重要原因。内脏脂肪组织（VAT）是一种在衰老过程中早期就表现出免疫激活迹象的器官，它作为免疫储备库，在代谢或感染疾病中发挥着关键作用。
脂肪组织巨噬细胞（ATMs）是一种常见的免疫细胞亚群，随着年龄增长，它们通过激活NLRP3炎症小体促进慢性炎症和组织功能障碍。然而，衰老的巨噬细胞在内毒素血症期间维持其炎症表型的机制尚不清楚。
2025年12月15日，来自明尼苏达大学的研究团队在Nature Aging杂志发表题为“GDF3 promotes adipose tissue macrophage-mediated inflammation via altered chromatin accessibility during aging”的文章。
该研究发现，脂肪组织巨噬细胞中GDF3（一种TGFβ家族细胞因子）的表达随年龄增长而增加，全身性或髓系特异性敲除GDF3基因可降低内毒素炎症。
GDF3是一种TGFβ超家族细胞因子，与心肌梗死、代谢功能障碍相关性脂肪性肝炎、肥胖、脓毒症和阿尔茨海默病等疾病风险相关。与其他TGFβ家族成员类似，GDF3通过I型和II型激活素受体发出信号，并通过磷酸化激活转录因子SMAD2/3。
然而，GDF3–SMAD2/3 轴是否以及如何与衰老过程中炎症和染色质景观的维持有关，目前尚不清楚。
本研究发现，在内毒素血症期间，GDF3会诱导老年小鼠 ATM 细胞产生炎症表型。而全身或髓系细胞特异性敲除GDF3，可减少炎症巨噬细胞和炎症细胞因子。
此外，两种不同的药物策略通过靶向GDF3-SMAD2/3轴，也可减轻老年小鼠内毒素血症引起的炎症。值得一提的是，SMAD3阻断可保护老年小鼠免受内毒素血症引起的死亡。
在人类内脏脂肪组织（VAT）中，研究人员发现年龄与炎症程度呈正相关，并且一项大型纵向人类数据集也证实了GDF3与年龄相关炎症之间的关联。
从机制上讲，GDF3通过SMAD2/3促进炎症，并通过限制衰老ATM中甲基化依赖的染色质闭合来改变染色质可及性。
总的来说，这些发现表明，GDF3-SMAD2/3轴是年龄相关染色质重塑的关键驱动因素，也是缓解衰老过程中巨噬细胞相关炎症的潜在治疗靶点。
参考文献：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-01034-6
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