突破免疫治疗瓶颈：抗体-凝集素嵌合体精准阻断肿瘤“糖盾”

引言

尽管以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点阻断疗法已彻底改变了癌症治疗格局，但其有效性仅限于约20%的患者，如何扩大受益人群是当前面临的紧迫挑战。一项于2025年12月16日在线发表在《Nature Biotechnology》上的研究，提出了一种名为“抗体-凝集素嵌合体”的创新免疫疗法，通过精准靶向肿瘤细胞表面的免疫抑制性糖类，有望突破现有免疫疗法的瓶颈，为更广泛的癌症患者带来新希望。

破解“糖免疫检查点”：肿瘤免疫逃逸的新靶点

一个常见的肿瘤免疫逃逸机制是细胞表面糖基化的改变，这通常与不良的临床结局相关 。许多人类肿瘤过度表达含有唾液酸的糖类，这些糖类能够与免疫细胞上被称为凝集素的免疫抑制性糖类结合受体相互作用，从而抑制抗肿瘤免疫反应。这些受体，如Siglecs家族，已被确定为导致免疫逃逸和治疗耐药的关键因素，然而，目前尚无获批的癌症免疫疗法靶向这些所谓的“糖免疫检查点”。

AbLec设计：双管齐下，精准打击

为解决这一未满足的临床需求，研究人员开发了抗体-凝集素嵌合体（AbLecs），这是一种分子级别的糖靶向免疫疗法。AbLecs是一种工程化的抗体样分子，巧妙地结合了两个功能域：一个抗体片段抗原结合（Fab）域，用于将AbLecs引导至表达肿瘤相关抗原（如HER2）的癌细胞；以及一个凝集素域，用于结合癌细胞上的糖类，从而阻断其与免疫细胞上抑制性凝集素受体的相互作用。

一旦AbLecs结合到癌细胞上，其Fc段便会与免疫细胞上的Fc受体结合，从而启动抗肿瘤免疫反应 。研究人员假设，AbLecs能够通过阻断糖免疫检查点来增强抗癌免疫反应。

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临床前数据：疗效超越传统抗体

研究发现，AbLecs能够在治疗相关浓度下结合靶细胞，并选择性地抑制凝集素-糖类相互作用 。在使用原代人免疫细胞的体外实验中，AbLecs引发的癌细胞杀伤水平高于靶向相同抗原的传统单克隆抗体。

令人惊讶的是，AbLecs的效果甚至优于肿瘤靶向抗体与Siglec阻断抗体的组合。这表明，与传统的抗体疗法相比，嵌合的AbLec设计能够实现更有效的糖免疫检查点抑制。在人类癌症的小鼠模型中，靶向HER2的AbLecs比美国FDA批准的抗HER2抗体曲妥珠单抗更能减少肿瘤负担。-

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模块化设计：潜力广阔的治疗平台

AbLecs具有模块化的特点，这意味着它们可以被定制以治疗不同类型的癌症，并展现出多种作用机制 。例如，研究人员已经生成了结合Siglec结合域和靶向HER2、CD20和EGFR的抗体Fab域的AbLecs，这些抗原在广泛的人类癌症中共同过表达。

此外，研究人员还设计了双检查点阻断AbLecs，并证明它们能够同时阻断抑制性糖类和经典的免疫检查点分子，如PD-1和PD-L1。所有测试过的AbLecs在改善抗癌免疫反应方面都优于其母体FDA批准的抗体。

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结语

越来越多的证据表明，糖免疫检查点参与了导致已获批和临床阶段检查点抑制剂（如抗CTLA4、抗PD-1、抗PD-L1和抗CD47抗体）耐药的机制。AbLecs提供了一种阻断糖免疫检查点并因此应对这种耐药机制的策略。它们在多种癌症和作用机制中具有适应性，因此有潜力扩大癌症免疫治疗的覆盖范围，特别是对于那些不符合当前治疗条件或对当前治疗无反应的患者。

到目前为止，研究人员仅对AbLec可能配置中的一小部分进行了采样。未来的工作将扩展AbLecs的库，以靶向额外的癌症抗原和凝集素受体，并探索替代的作用机制。在更多的动物癌症模型中测试AbLec的疗效，无论是单独使用还是与已批准的分子和细胞免疫疗法联合使用，对于确定它们如何在临床上得到最佳实施也将至关重要。总体而言，AbLecs代表了一类有前景的免疫疗法，有潜力克服癌症中一个主要的免疫逃逸机制。

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参考文献：

1 .Targeting glycans for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2025 Dec 16.

2. Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade.Nat Biotechnol. 2025 Dec 16

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