专家点评Nat Commun丨陈立功团队揭示SLC22A17为大脑海马体铁代谢和感应的关键转运蛋白

点评|王福俤 教授（浙江大学医学院）

吴青峰 研究员（中国科学院遗传与发育生物学研究所）

铁是维持脑发育和神经功能不可或缺的微量元素，其稳态平衡精细而脆弱 —— 既驱动神经发生、突触形成和髓鞘化等关键过程，又在过量时如 “ 双刃剑 ” 般催生活性氧（ ROS ）积累，诱发氧化应激，损害神经干细胞更新与突触可塑性，最终危及认知 记忆 功能。 SLC22A17 是维持脑内铁稳态的关键转运蛋白，直接参与铁的跨膜转运与氧化应激反应的调控。它最初被鉴定为脂质运载蛋白 lipocalin-2 （ LCN2 ） 的受体，能够识别并结合不同铁负载状态的 LCN2 ，从而精确调节细胞内外的铁流动。然而，尽管 SLC22A17 在中枢神经系统中广泛表达，科学界对于 SLC22A17 在脑内发挥的生理功能，以及维持铁稳态的具体机制尚不清楚。

2025 年 1 2 月15 日，清华大学药学院陈立功团队在 Nature Communications 杂志发表了题为

Slc22a17 governs postnatal neurogenesis by maintaining the iron homeostasis in hippocampus

在该研究中 ， 转录组 结果 显示 Slc22a17 是海马中表达最丰富的铁转运蛋白之一。作者发现在胚胎第 14 天至出生后第 14 天这一关键发育窗口期，神经前体细胞内铁含量呈现先升后降的动态变化，与 Slc22a17 的表达水平呈负相关，提示 Slc22a17 在早期神经发生过程中调控神经干细胞铁稳态 的可能性 。为了探索 Slc22a17 在中枢神经系统中的功能，作者构建了 Nestin -Cre 介导的 Slc22a17 条件性敲除小鼠，系统 地探究 其在神经发育中的作用与机制。研究发现， Slc22a17 缺失导致小鼠严重的生长发育迟缓和高死亡率，并显著损伤海马神经干细胞的增殖与分化能力 ，造成大量神经元丢失 。 进一步研究发现， Slc22a17 不仅对发育期神经发生至关重要，也在成年神经发生中发挥核心作用， Nestin -Cre ER T2 介导的成年诱导型 敲除小鼠在学习与 空间 记忆行为学中表现 出明显缺陷 。

为了 解析 Slc22a17 缺失导致神经发生受损的分子 机制 ，作者采用电感耦合等离子体质谱（ ICP-MS ）、 普鲁士蓝 染色（ Perl’s staining ）以及铁荧光探针检测等多种手段，系统分析了不同组织及神经干细胞中的金属离子分布和铁转运状态。结果表明， Slc22a17 缺失导致海马及神经干细胞内 的 铁显著累积，铁蛋白水平升高，铁流出途径受阻；这一铁稳态紊乱进一步诱发活性氧（ ROS ）过量、线粒体损伤及细胞凋亡。

另一方面， RNA-seq 和 ATAC-seq 的多组学分析结果 显示， Slc22a17 缺失显著激活调控氧化应激反应的核心信号通路 ——Nrf2/HO-1 通路。机制研究进一步表明， Slc22a17 能够与自噬 衔接 蛋白 p62 相互作用，其缺失导致 p62 在细胞内累积，进而结合 Keap1 ，解除对 Nrf2 的抑制，使 Nrf2 转入细胞核并启动 Hmox1 基因转录。功能验证实验显示，通过 Nrf2 基因敲除或使用 HO-1 竞争性抑制剂，可以有效缓解 Slc22a17 缺失所引起的神经干细胞增殖与分化障碍，以及成年小鼠的海马依赖性空间记忆缺陷。

Slc22a17 调控铁代谢和神经发生的机制图

综上所述， Slc22a17 缺失导致神经干细胞内铁异常积累，活性氧过量，引发细胞凋亡，从而严重抑制神经发生并引起早期死亡。机制上， Slc22a17 通过与 p62 相互作用调控 Nrf2/HO-1 信号通路，其缺失进一步加剧铁相关氧化应激。 此外该 研究还发现， Slc22a17 主要定位于内质网， 可能作为 上游铁调控枢纽 ， 通过回收内体途径促进铁的外排。本研究揭示了Slc22a17作为海马铁传感器和转运关键分子的独特作用，阐明了铁稳态、氧化应激与神经发生之间的紧密联系，为铁代谢相关神经发育障碍及认知记忆功能障碍的治疗提供了新的潜在靶点和治疗方向。

清华大学药学院陈立功 教授 为本文通讯作者，清华大学药学院已毕业博士 陶蕾 、 药学院博士生滕龙 、已毕业 博士葛梦梦以及博士生王亚棋 为该论文共同第一作者。 军事医学研究院脑科学中心袁增强教授，清华大学生命学院米达副教授，基础医学院贾怡昌教授，药学院秦为课题组为本项目的顺利开展提供了重要建议和技术支持。

专家点评

王福俤教授（浙江大学医学院）

铁代谢在神经发生中发挥着至关重要的作用，是保障神经干细胞命运调控与生理 功能 的关键 调控因素 。本研究 中陈立功团队 通过构建基因敲除 小鼠 ，系统性 地 解析了铁感受器 SLC22A17 在神经发生中的关键功能。结果显示， S lc 22a17 是 神经干细胞 中维持铁稳态的重要转运蛋白，其缺失导致细胞内铁 过度 累积，进而诱发氧化应激并最终触发凋亡。在分子层面，研究团队揭示 Slc22a17 通过调控 p62–Nrf2–HO - 1 信号轴维持铁与氧化还原平衡；当 Slc22a17 缺失时， p62 异常累积并竞争性结合 Keap1 ，使 Nrf2 持续激活并驱动 Hmox1 上调，而 HO-1 过度促进的亚铁释放进一步放大氧化应激。值得注意的是，尽管铁在细胞中显著堆积并诱导细胞死亡，但并未伴随典型铁死亡标志物（如 GPX4 ）变化，表明该死亡过程 可能区别 于铁死亡 而是具有经典凋亡特征 。总体而言，该研究不仅深化了我们对神经干细胞铁稳态调控机制的理解，也为探索神经发育障碍与神经退行性疾病中的铁代谢新机制提供了重要线索。

专家点评

吴青峰研究员 （ 中国科学院遗传与发育生物学研究所 ）

铁对于细胞代谢至关重要，但过量则有毒性，海马区的铁过载会显著损害前体细胞的分化。目前的研究表明， SLC22A17 是一种铁转运蛋白，但其在神经系统中的功能尚不明确。而陈立功老师课题组完成的新研究填补了这一空白。在小鼠中条件性敲除大脑中的 SLLC22A17 会导致出生后早期致死、生长发育停滞，以及神经干细胞的显著丧失。敲除小鼠表现出海马区铁过载、神经干细胞凋亡和认知功能障碍，这些都是过量铁引发氧化应激的典型表现。这些结果有力地证明了 SLC22A17 在神经发生过程中维持铁稳态的不可或缺性。在以往的研究中， SLC22A17 始终作为一个膜表面转运蛋白，通过 LCN2 作为有机阳离子进行铁的转运。因此在常规逻辑下， SLC22A17 缺乏似乎导致铁摄入不足而缺乏。但作者观察到了不一样的结果，他们发现了转铁蛋白受体（ TfR ）及其调节因子 IREB2 水平下降，铁储蛋白 fth 和 ftl 水平升高，这均表明 cKO 海马中铁超载情况。究其原因，他们发现 SLC22A17 表达并非膜表面这么简单，而是参与了内膜系统——与内质网有较强的共定位，作者巧妙的利用编码 mCherry-Rab11 和 BFP-Lcn2 融合蛋白与 GFP 的 SLC22A1717 共标记，通过长期活细胞成像观察到完整的底物结合过程，也证明了 SLC22A17 通过这一机制在铁输出中的作用这些结果具有深远的意义。通过将铁转运蛋白与神经发生过程中的氧化还原调控联系起来，这项工作架起了铁代谢与神经发育之间的桥梁。

研究表明，适当的铁稳态调控不仅是一个代谢细节，更是干细胞存活和认知功能的基础需求。实际上铁的积累可能不仅与发育过程相关，也可能涉及阿尔茨海默病或帕金森病等疾病，因为在这些疾病中铁积累和氧化应激也是常见的特征。这项研究将推动研究者们在神经退行性疾病模型中关注到 SLC22A17 这个基因的重要性，并重新评估代谢支持对神经发生的影响。作者揭示了一种新机制： SLC22A17 主要定位于内质网，通过回收内体途径促进铁的外排，且 SLC22A17 同时会在这一过程中与 p62 蛋白结合，从而调节 Nrf2/HO-1 信号通路。失去 SLC22A17 后， Nrf2/HO-1 通路异常激活，反而阻断了神经干细胞中的铁外流，进一步加剧铁相关氧化应激。这种精妙的交互作用将铁摄取与抗氧化应答联系了起来，解释了 SLC22A17 如何保护干细胞免受铁驱动的活性氧损伤。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-66108-w

制版人： 十一

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