医学1区top！复旦大学附属中山医院骨科等揭示隐丹参酮调节STAT3/SIRT3信号轴减轻乳酸诱导的髓核细胞损伤

【写在前面】：本期推荐的是由复旦大学附属中山医院骨科、复旦大学附属中山医院（厦门）骨科、复旦大学附属上海宝山区吴中心医院骨科等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF8.3）的一篇文章，揭示隐丹参酮通过调节STAT3/SIRT3信号轴减轻乳酸诱导的髓核细胞损伤。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Cryptotanshinone attenuates lactate-induced nucleus pulposus cells injuryby modulating the STAT3/SIRT3 signaling axis

背景

椎间盘退变（IVDD）是腰痛（LBP）的主要根源之一。在退变椎间盘中，葡萄糖代谢失调和营养物质运输受损导致乳酸积聚，这加剧了椎间盘微环境中的氧化应激，从而导致髓核细胞（NPC）中细胞外基质的衰老、凋亡和代谢失衡。在此背景下，阐明椎间盘退变的确切发病机制并推进靶向分子疗法的发展，对未来的医学干预具有重要的治疗意义。

目的

目的是系统地评估影响细胞内氧化应激的小分子化合物，并阐明其药理作用和潜在的分子机制。

方法

通过综合文献鉴定了小分子化合物隐丹参酮（Cry），随后利用网络药理学方法分析了药物-疾病靶点的生物特征。随后，通过RNA-seq、Western印迹、免疫荧光、SA-β-gal、Tunel、流式细胞术、免疫组织化学和动物成像等体外和体内实验，研究了隐丹参酮治疗IVDD的药理作用和分子机制。

结果

体外研究结果表明，Cry通过调节STAT3/SIRT3信号通路减轻乳酸诱导的氧化应激，从而减少NPC的衰老、凋亡和细胞外基质（ECM）降解。同时，分子对接和表面等离子体共振（SPR）分析的结果表明，Cry对STAT3表现出显著的亲和力。在针刺诱导的大鼠IVDD模型中，Cry治疗显著改善了IVDD的进展。

结论

总之，乳酸积累引起的氧化应激与IVDD的进展密切相关。在此基础上，我们通过筛选获得了Cry，并通过机理研究证明它可以减轻乳酸诱导的NPC损伤，从而改善IVDD，因此Cry可能是治疗IVDD的有前景的候选者。

图文摘要

【前言】

腰痛（LBP）是一种严重的临床症状，影响许多人，并可能导致残疾。与下背痛（LBP）相关的主要疾病是椎间盘退变（IVDD）。椎间盘由髓核、纤维环和软骨终板组成。髓核是维持椎间盘机械平衡的关键部件。位于髓核内的是NPC，它们是椎间盘的主要细胞来源。NPC的退化是IVDD的主要特征。

糖酵解是正常NPC中碳水化合物的主要代谢途径。糖酵解通常伴随着葡萄糖摄取和乳酸和ATP的产生。乳酸通常被认为是厌氧过程中产生的代谢副产物。从生理上讲，乳酸的产生、运输和去除过程处于动态平衡状态。这种平衡至关重要，因为它在维持细胞内pH水平和确保椎间盘稳态方面起着至关重要的作用。随着IVDD的进展，软骨终板的骨化逐渐损害椎间盘内必需营养物质的运输。同时，厌氧糖酵解的持续过程导致乳酸的显著积累，异常的乳酸代谢加剧了椎间盘中的氧化应激，加速了NPC的衰老和凋亡。退化椎间盘中的乳酸浓度可达到血浆中乳酸浓度的十倍。此外，过量的乳酸导致ECM内糖胺聚糖和基质金属蛋白酶3（MMP3）的表达下调。ECM由NPC分泌，ECM合成和分解代谢的不平衡在IVDD的进展中起着至关重要的作用。尽管有报道称过量的乳酸对NPC有害，但具体的潜在机制仍未得到充分研究。因此，寻找一种能够抵消高浓度乳酸诱导的氧化应激的单体是治疗IVDD的有效策略。这种单体可以缓解NPC的衰老和凋亡，改善NPC ECM中的代谢失衡，这在解决IVDD中起着至关重要的作用。

隐丹参酮（Cry）是从丹参中分离出来的一种活性单体，是丹参的重要生物活性成分。Cry是一种具有多种生物活性的醌，包括抗代谢作用、抗炎作用、抗癌作用和抗氧化作用。它是STAT3的高效抑制剂，有效地阻止STAT3的磷酸化和同源二聚化过程。它可以通过多种机制阻碍骨关节炎的进展。这些机制包括抗炎作用、抗凋亡作用和代谢紊乱的调节功能。Wang等人报道，Cry可以通过上调MAPK的机制有效改善心肌细胞凋亡。然而，Cry在NPC中发挥作用的具体病理机制仍有待阐明。在这项研究中，我们深入探讨了Cry是否为NPC提供保护的问题。我们不仅细致地阐明了其潜在的作用机制，而且精确地确定了其直接作用目标。

【结果部分】

1.乳酸诱导 NPC 氧化应激和线粒体损伤。

2.高浓度的乳酸抑制鼻咽癌的增殖并诱导衰老和凋亡。

3.药物-疾病靶点的网络药理学分析。

4.Cry在NPCs中的作用。

5.Cry改善NPC的氧化应激和线粒体损伤。

6.Cry通过调节STAT3/SIRT3轴发挥抗氧化作用。

7.Cry改善了氧化应激诱导的NPC衰老和凋亡。

8.Cry对乳酸诱导的NPC中ECM合成和降解的影响。

9.SBP在体外H/R模型中减弱成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化。

10.Cry在体内减缓了IVDD的进展。

11.Cry缓解IVDD进展的机制图。

【结论与讨论】

总之，目前的研究表明，高浓度的乳酸会导致NPC中ROS的积累。随后，在持续的氧化应激下，这些NPC逐渐经历凋亡和衰老。然而，随后的深入研究表明，Cry可以通过STAT3/SIRT3信号轴发挥抗氧化作用，从而缓解NPC的衰老、凋亡和ECM代谢失衡（图11）。此外，体内实验阐明了Cry在改善IVDD方面的显著作用。这些令人信服的发现有力地支持了Cry作为治疗IVDD的新型候选药物具有巨大前景的观点。

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