Nat Methods | 管仁初/丰小月/原致远合作提出高参数空间多组学数据重建的新计算框架

近年来，空间多组学技术取得了令人瞩目的发展，使研究者能够在组织原位同时解析转录组、蛋白组等多层次分子信息。但与此同时，这些技术仍面临诸多限制：1. 空间多组学实验流程复杂，对操作与设备要求极高，检测成本昂贵；2. 同一组织切片难以承受多次实验处理，易导致结构损伤与数据偏差；3. 多数商用平台视野有限，难以覆盖完整样本区域；4. 部分技术如空间蛋白组学仅能检测预设分子面板，面板大小受限。在此背景下，一项关键问题浮现：是否有可能在不进行多组学实验的情况下，仍能获取组织中高维、完整的空间多组学数据？

为了突破上述瓶颈，2025年12月17日，吉林大学计算机科学与技术学院管仁初教授、丰小月教授、复旦大学类脑智能科学与技术研究院/附属浦东医院原致远研究员等联合在Nature Methods上发表题为High-Parameter Spatial Multi-Omics through Histology-Anchored Integration的研究论文。该研究提出了SpatialEx和SpatialEx+计算框架，成功实现了高参数空间多组学数据的重建，为常规实验室开展相关研究提供了可行路径。

首次提出“空间对角线整合问题”：空间多组学数据融合的基础性挑战

本研究首次提出并系统定义了“空间对角线整合” (Spatial Diagonal Integration) 这一空间多组学领域的核心科学问题，它指的是：如何在 不同组织切片、不同技术平台、且特征不重叠的空间组学数据之间，建立跨模态、跨面板、跨切片的映射关系，以最终重建高参数多组学图谱。

鉴于H&E切片易于获取且广泛存在，本研究提出的SpatialEx框架创新性地将其作为“锚点”，构建了一座连接“呈对角线分布”的不同组学数据的桥梁，从而解决了上述整合难题。

SpatialEx / SpatialEx+：基于深度超图学习的全新空间多组学计算框架

1. SpatialEx：实现从H&E图像到空间组学的端到端预测

SpatialEx结合H&E基础模型、超图学习框架与对比学习策略，能够直接依据常规H&E组织切片，在全切片范围内预测出单细胞分辨率的空间组学数据。

2. SpatialEx+：突破跨切片与跨模态对角整合瓶颈

在SpatialEx的基础上，SpatialEx+引入原创性的组学循环(omics cycle)模块，通过将多个切片上训练的 SpatialEx 模型进行高效链接，实现了：不同基因面板之间的跨维度信息补全和多组学之间的联合约束与一致性增强。该机制显著提升了模型在高维基因扩展与多组学重建等任务中的性能与稳定性。

在多个典型任务中取得突破性成果

1. H&E → 单细胞组学预测

SpatialEx在多个大规模数据集上得到验证，能够以单细胞分辨率准确重建整张切片上的基因表达。此外，该模型可将测序范围内的基因表达模式，高保真地外推至未测序的组织区域。基于预测结果进行的细胞类型注释，准确还原了细胞类型的空间分布格局。

2. 面板对角线整合：实现跨面板的高维基因扩展

SpatialEx+成功实现了两张基因面板完全不重叠的乳腺组织切片数据整合。
整合后的高维基因面板能够：解决不同切片间空间域划分不一致的问题，为空间转录组研究提供了更高维度、更高分辨率的分子视角

3. 组学对角线整合：完成跨组学的空间重建

在两个极具挑战性的场景下验证了 SpatialEx+的效能：

• 空间转录组–蛋白组联合分析

• 空间代谢组–转录组联合分析

在帕金森病样本分析中，模型预测的多模态表达不仅准确重现了已知脑区的解剖结构，更揭示了单组学无法检测到的、在疾病状态下特有的多巴胺耗竭脑区，为解析疾病机制提供了全新线索。

4.百万细胞规模验证：强鲁棒性与可扩展性

面对百万级细胞的超大规模数据，以及在切片差异显著、区域不重叠等不满足“相邻切片假设”的复杂条件，SpatialEx+ 仍能保持稳定且精准的整合性能，充分证明了其在真实空间多组学研究中的广泛适用性与强大可靠性。

研究总结：推动高参数空间多组学走向“去实验中心化”

本研究通过开发SpatialEx与SpatialEx+，开创性的提出了一条全新路径：无需依赖昂贵的联合实验测量，仅利用常规H&E组织切片与计算手段，即可重构出高参数空间多组学图谱。

本工作系统性解决了空间多组学研究中长期存在的关键瓶颈，并在实际应用中展现出卓越的跨平台兼容性、跨模态泛化能力、大规模可扩展性和对非理想实验条件的强鲁棒性。本研究为未来的空间多组学研究提供了一个强大、通用且成本效益高的计算解决方案。

吉林大学计算机科学与技术学院管仁初教授、丰小月教授；复旦大学类脑智能科学与技术研究院/附属浦东医院原致远研究员为本文通讯作者。吉林大学博士生 刘永皓、汪楚瑶；莫纳什大学与复旦大学联合培养博士生王智康为本文共同第一作者。

https://www.nature.com/articles/s41592-025-02926-6

制版人： 十一

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