上海
点评 | 郑俊克（上海交通大学）、安秀丽（纽约血液中心）
急性髓系白血病（AML）是一种血液系统恶性肿瘤，其主要特征为造血干祖细胞的恶性克隆性增殖与分化阻滞。该疾病不仅破坏骨髓的正常造血功能，还会导致造血微环境重塑，进而引发全身性造血衰竭【1】。为代偿骨髓造血能力的不足，脾脏在AML进展过程中发生活跃的髓外造血，产生大量有核红细胞。近年研究发现，有核红细胞除分化为成熟红细胞执行携氧功能外，还具有多种“非经典功能”，如在晚期实体瘤中，有核红细胞可抑制 CD8⁺ T 细胞的抗肿瘤免疫功能，或通过分泌特定细胞因子促进肿瘤转移【2-4】。然而，这类细胞在血液系统恶性肿瘤中是否发挥类似作用，目前尚不明确。因此，深入探讨AML进展中有核红细胞的功能及其对疾病的影响，不仅有助于揭示AML乃至其他血液恶性肿瘤的发病机制，也可能为开发新的治疗策略提供思路。
20 25 年 12 月15日，中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）石莉红/程辉/程涛团队联合中国医学科学院基础医学研究所王琳团队在The Journal of Clinical Investigation在线发表题为Leukemia-expanded splenic CD81+erythroblasts potentiate disease progression in mice by reshaping leukemic cell metabolism的研究论文。此 研究发现了脾脏CD81⁺有核红细胞在AML小鼠脾脏中显著扩增，并通过MIF/CD74/mTORC1/EGLN3轴调控AML细胞脂质代谢改变，促进AML细胞增殖及疾病进展，首次揭示了有核红细胞通过“代谢重编程”驱动肿瘤进展的新机制。
研究团队首先在AML小鼠模型中观察到，伴随疾病进展，脾脏有核红细胞数量和比例随着疾病进展显著上升。通过单细胞转录组测序分析，研究者鉴定出一个在 AML 脾脏中特异性富集的 CD81⁺ 有核红细胞亚群，该亚群与 AML 细胞及微环境组分间存在广泛的信号交互，提示其可能参与脾脏微环境的重塑。体外共培养与体内移植实验证实， CD81⁺ 有核红细胞通过分泌 MIF ，与 AML 细胞表面的 CD74 受体结合，从而显著促进 AML 细胞增殖并加速疾病进程。
本研究对与 CD81⁺ 有核红细胞共培养后的 AML 细胞进行了多组学整合分析，发现 CD81⁺ 有核红细胞可显著重塑 AML 细胞的代谢状态，其中脂质代谢途径的变化尤为突出。具体表现 为共培养后 AML 细胞内磷脂类代谢物水平上升，而溶血磷脂类代谢物（特别是溶血磷脂酰胆碱， LysoPCs ）水平显著下降 。进一步的机制研究表明， EGLN3 是 CD81⁺ 有核红细胞通过 MIF / CD74 / mTORC1 轴促进 AML 细胞增殖和“代谢重编程”的核心下游靶点 。值得注意的是，靶向干预 MIF 或 EGLN3 ，以及补充外源性 LysoPCs ，都能有效阻断 CD81⁺ 有核红细胞对 AML 细胞的支持作用，从而显著延缓 AML 进展。
综上所述，本研究首次明确了CD81⁺有核红细胞在AML脾脏微环境中的关键调控作用，拓展了对有核红细胞在肿瘤微环境中的“非经典功能”的认知，并揭示了EGLN3是连接微环境信号与脂质代谢重塑的核心分子。该发现深化了对疾病微环境中多细胞协同与代谢交互机制的理解，为阐释微环境驱动AML进展的机制提供了新理论依据，也为开发靶向“微环境 —— 代谢轴”的AML精准治疗策略奠定了坚实基础。
中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 石莉红教授、程辉教授、程涛教授和中国医学科学院基础医学研究所王琳教授 为共同通讯作者。中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所） 李悦博士（现北京安贞医院血液科医师）、曹佳璇博士（现天津市人民医院肿瘤科医师）、佟静媛主管技师、博士生唐培霞 为 共同 第一作者。
专家点评
郑俊克（上海交通大学，教授）
脾脏作为髓外造血的主要场所，在 AML进展中扮演着复杂而关键的角色。临床观察早已发现，脾肿大与AML患者的不良预后密切相关，提示脾脏不仅是 AML 细胞浸润的靶器官，更可能是疾病进展的“加速器”。然而，脾脏微环境在AML中的作用机制长期以来未被系统揭示。本研究通过整合单细胞转录组、代谢组与功能实验，首次阐明脾脏中CD81⁺有核红细胞通过代谢重编程机制促进AML细胞增殖，填补了该领域的关键空白 。
在 AML进程中，骨髓造血功能衰竭，脾脏则成为代偿性造血的主要场所。本研究观察到，脾脏中有核红细胞显著增加。进一步分析发现，这群细胞并非均质群体，其中CD81⁺亚群在AML背景下特异性扩增，并与AML细胞、内皮细胞、成纤维细胞等微环境组分建立活跃的信号网络。这种多细胞交互构成了一个支持白血病细胞生存与增殖的“ 微环境 ”，体现了脾脏微环境在疾病进程中的主动重塑能力。
机制层面，研究团队揭示了 MIF/CD74/mTORC1/EGLN3这一信号轴的核心作用。CD81⁺有核红细胞通过分泌MIF，激活AML细胞中mTORC1信号通路，上调EGLN3表达，进而改变脂质代谢平衡——磷脂类物质上升，而具有抑瘤作用的溶血磷脂（如LysoPCs）下降。这一代谢重塑可能影响 AML细胞 能量代谢与信号转导，从而整体提升其适应性与恶性程度
该研究的另一亮点在于其转化潜力。通过药物抑制 MIF、敲除 Egln3 基因或外源性补充LysoPCs，均可有效阻断CD81⁺有核红细胞的促瘤效应，延缓疾病进展。这提示，靶向脾脏微环境中的代谢交互，可能成为AML治疗的新策略，尤其适用于伴有脾大或髓外浸润的患者 。
综上所述，本研究系统揭示了脾脏微环境在AML进展中的作用，提出“脾脏不仅是AML细胞的栖息地，更是其代谢重编程的策源地”。这一发现不仅深化了对AML病理机制的理解，也为开发微环境导向的治疗策略提供了新方向。
专家点评
安秀丽（纽约血液中心，教授）
急性髓系白血病（ AML）的进展不仅依赖于肿瘤细胞自身的恶性增殖，更受到其所在微环境的深度调控。 长期以来，有核红细胞被简单地视作成熟红细胞的前体 。然而，近年来多项研究逐步揭示，有核红细胞具有显著的异质性，并在肿瘤、感染、免疫调节等过程中发挥“非经典”作用。本研究通过对AML小鼠脾脏有核红细胞进行单细胞转录组测序，鉴定出一群特异性表达CD81的亚群（CD81⁺ Erys），并系统阐释了其在AML进展中的关键作用，是该领域的重要突破 。
有核红细胞具有显著的功能异质性： CD63⁺亚群通过分泌细胞因子调控T细胞、B细胞及巨噬细胞功能，而VISTA⁺亚群则通过高表达TGF-β诱导调节性T细胞分化。本研究进一步拓展了这一认知，发现在AML脾脏这一特殊微环境中，CD81⁺ Erys显著扩增，且其转录特征提示其处于早期分化阶段，具有较强的信号交互能力。这类细胞不仅与AML细胞建立密切的配体 — 受体对话，还通过分泌巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）直接激活AML细胞中的CD74/mTORC1/EGLN3信号轴，进而重塑肿瘤细胞的脂质代谢，促进其增殖与疾病进展。
值得关注的是， CD81⁺ Erys的促瘤功能具有AML特异性。在红系应激模型（如EPO处理、PHZ诱导溶血）中，尽管脾脏有核红细胞同样扩增，却未观察到类似的促白血病效应。这提示，CD81⁺ Erys的形成与功能发挥，依赖于AML细胞浸润所诱导的微环境重塑，是一种“疾病特异性适应”。该发现不仅深化了我们对有核红细胞功能多样性的理解，也为靶向肿瘤微环境提供了新的细胞亚群靶点 。
从转化医学角度看，本研究提出了“代谢干预”作为潜在治疗策略。通过补充外源性溶血磷脂酰胆碱（ LysoPCs）或敲低 Egln3 ，可有效逆转CD81⁺ Erys所诱导的代谢失衡，抑制AML进展。这为开发针对“ 有核 红细胞 — 白血病细胞”代谢轴的治疗方案提供了理论依据 。综上，本研究将揭示有核红细胞作为“微环境调控者”的新身份，揭示了其在AML进展中的关键病理意义，为靶向肿瘤微环境的治疗开辟了新视角。
https://www.jci.org/articles/view/193082
制版人： 十一
参考文献
1. Méndez-Ferrer, S. et al. Bone marrow niches in haematological malignancies. Nature reviews.Cancer20, 285-298, doi:10.1038/s41568-020-0245-2 (2020).
2. Long H, et al. Tumor-induced erythroid precursor-differentiated myeloid cells mediate immunosuppression and curtail anti-PD-1/PD-L1 treatment efficacy.Cancer Cell.Jun 13 2022;40(6):674–693.e7.
3. Han Y, et al. Tumor-Induced Generation of Splenic Erythroblast-like Ter-Cells Promotes Tumor Progression.Cell.Apr19 2018;173(3):634–648.e12.
4. Zhao L, et al. Late-stage tumors induce anemia and immunosuppressive extramedullary erythroid progenitor cells.Nat Med.Oct 2018;24(10):1536 – 1544.
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