中科院长春应化所陈学思院士、肖春生研究员AM综述：仿生矿化水凝胶

仿生矿化水凝胶引领骨再生材料新突破——最新综述系统性阐述设计策略与应用前景

骨骼作为人体关键的承重组织，其损伤修复一直是临床面临的重大挑战。大尺寸骨缺损无法自行愈合，而当前的金标准——自体骨移植，又存在供区并发症、疾病传播等风险。因此，开发能够模拟天然骨成分与结构的合成骨移植替代材料具有重要意义。传统水凝胶虽与细胞外基质相似，但往往机械强度不足、骨诱导性差。受自然界生物矿化过程的启发，能够模拟骨组织化学成分、结构组织和力学性能的仿生矿化水凝胶，已成为骨再生领域极具前景的候选材料。

近日，中国科学院长春应用化学研究所陈学思院士团队肖春生研究员、Zhang Xiaonong博士，系统总结了仿生矿化水凝胶用于骨再生的最新进展。文章从天然生物矿化原理出发，重点阐述了构建异质和同质仿生矿化水凝胶的创新策略，并深入探讨了其在骨缺损修复、骨软骨再生、骨质疏松性骨修复以及其他骨相关疾病治疗中的应用。最后，文章指明了该领域持续面临的挑战，并展望了未来的研究方向，以推动此类水凝胶系统向临床转化。相关论文以“Biomimetic Mineralized Hydrogels for Bone Regeneration”为题，发表在

Advanced Materials

文章首先阐释了自然界中生物矿化的经典与非经典结晶途径。经典途径遵循由离子或分子自发簇集形成临界晶核，再逐层生长的模式；而非经典途径则通常经过液态液滴或无定形纳米颗粒等前驱体相，最终转化为晶体。这一基础原理为设计仿生矿化材料提供了核心灵感。

示意图1. 仿生矿化水凝胶的矿化机制与骨再生应用概览。

图1. 生物矿化中的结晶途径。a) 经典结晶过程。b) 非经典结晶过程。

在具体构建策略方面，综述重点图解了几种关键机制。反应-扩散矿化机制是常用方法之一，其中在模拟体液中浸泡（图2）是一种直接策略，通过在离子浓度、pH值、时间等参数上进行优化，可在水凝胶表面形成类骨羟基磷灰石涂层。例如，有研究通过多层结构设计（图2d），实现了水凝胶内部HAp的均匀沉积，从而提升骨再生效率。另一种替代方案是在金属离子和氧阴离子溶液中交替浸泡（图3），例如利用去木质化的木材模板制备出具有高度各向异性结构的矿化水凝胶复合材料（图3a）。此外，酶促矿化（图4）利用碱性磷酸酶等催化磷酸酯释放磷酸根，能在温和条件下实现矿物在水凝胶内部的均匀分布与高含量生长，显著提升材料的力学性能。光介导矿化（图5）则利用黑磷等光敏材料，在近红外光照射下可控地释放磷酸根并引发矿化，具有优异的时空控制能力。应力介导矿化（图6）是一种创新范式，通过压电材料在机械负荷下产生电荷来诱导矿物沉积，赋予材料自适应硬化的能力。

图2. 通过在模拟体液中浸泡制备的仿生矿化水凝胶。a) 3D打印T-CNF/SA水凝胶支架的制备示意图。b) 可注射双网络水凝胶的制备示意图。c) HAp涂层骨支架的制备示意图。d) 具有均匀HAp沉积的MMGCH微凝胶的制备及其在骨再生中的应用示意图。

图3. 通过在金属离子和氧阴离子溶液中交替浸泡制备的仿生矿化水凝胶。a) 矿化木材水凝胶复合材料的制备及其力学性能和体内成骨效果。b) PAH3-Lap水凝胶的分级矿化及体内血管浸润。c, d) “冷冻、盐析和矿化”策略制备Col/HAp矿化水凝胶的过程及形貌。

图4. 通过酶促矿化制备的仿生矿化水凝胶。a) PAAm-l-MBAm和PDMA-l-TEG复合材料的矿化过程及力学性能。b) BC/海藻酸钙双网络水凝胶中的酶促矿化。c) 3D打印水凝胶网络的酶促矿化。d) pAsp增强的酶促矿化示意图。

图5. 通过光介导矿化制备的仿生矿化水凝胶。a) BPM通过光热效应结合仿生MV介导的矿化过程促进骨再生的示意图。b) (i) 利用可见光介导纳米生物矿化制备BTHs的方案；(ii) 基于钌化学的三重正交光化学反应快速高效制备BTHs的示意图；(iii) 植入后6周和12周颅骨缺损的Micro-CT代表性图像。c) 用于增强骨再生的PMHs制备方案示意图。

图6. 通过应力介导矿化制备的仿生矿化水凝胶。a) (i) 压电电荷诱导矿物形成的示意图；(ii) 对压电驱动矿物形成动力学的研究；(iii) 在动态负载下，浸泡在SBF中的电纺压电支架表现出自适应力学性能。b) (i) 微棒的合成及SEM图像；(ii) 不同组分的聚合物复合材料在超声和干燥后的状态照片及其力学表征。

固定金属-配体配位诱导矿化机制（图7，图8）利用修饰有金属结合配体（如儿茶酚、双膦酸盐）的聚合物，通过与金属离子或金属氧化物配位，在特定位点引发矿化并交联网络，从而在保持网络弹性的同时增强力学性能。自发动态矿化机制（图9）实现了突破，无需外部刺激即可发生无定形到结晶的自发相变，并具备持续或序贯释放药物的能力，能更好地协调血管生成与骨再生过程。有机-无机共聚矿化机制（图10）通过无机低聚物与有机单体共聚，在分子水平实现均匀复合，获得了具有卓越力学性能的连续杂化网络。

图7. 通过与金属离子配位诱导矿化制备的仿生矿化水凝胶。a) (i) 单体和网络形成化学示意图；(ii) 保护、去保护和铁处理样品的工程应力-应变关系及铁处理样品的应变率依赖性。b) 为骨再生设计的自修复SF基水凝胶的制备过程示意图。c) (i) 自组装HA-BP-Mg纳米复合水凝胶的制备示意图；(ii) 原位/非原位水凝胶的力学性能。d) 自组装HA-BP-M纳米复合水凝胶的制备过程及形貌表征示意图。

图8. 通过与金属氧化物配位诱导矿化制备的仿生矿化水凝胶。a) (i) 原位凝胶、非原位凝胶和无配体凝胶的制备示意图；(ii) 代表性流变频率扫描图；(iii) 预形成的原位1x凝胶支架经历多达五个矿化循环以增强矿化。b) (i) 矿化策略的示意图和视觉展示；(ii) 水凝胶的磁驱动。

图9. 通过自发动态矿化制备的仿生矿化水凝胶。a) (i) DMH的制备及其动态矿化过程示意图；(ii) 水凝胶在37°C孵育期间的颜色和储能模量变化；(iii) DMH自发动态矿化行为的表征；(iv) 不同处理后骨缺损区域的CT图像。b) (i) ADA、HA、MPMH、CPMH和MCPMH的XRD谱图；(ii) MCPMH中ADA的累积释放曲线；(iii) MCPMH中Mg²⁺和Ca²⁺的累积释放量；(iv) 不同处理后骨缺损区域的CT图像。

图10. 通过有机-无机共聚矿化制备的仿生矿化水凝胶。a) (i) 共聚过程、均相PCC的分子链结构及实际反应流程示意图；(ii) 纯PAM、PAM-NP复合物和PCC的硬度、模量及平均划痕接触深度；(iii) 三者在60%应变下的压缩强度、压缩模量及典型压缩应力-应变曲线。b) (i) 由CPO、PVA和Alg制备的PVA/Alg/CPO层压板的制备过程及所得网络微观结构示意图；(ii) PAC层压板横截面的SEM图像和TEM图像；(iii) 三点弯曲测试不同阶段PAC层压板的光学照片及相应的弯曲应力-应变曲线。

在应用方面，这些仿生矿化水凝胶展现出广阔前景。在骨缺损修复中（图11），通过模拟生物矿化级联和哈弗斯系统结构，可制备出引导新骨定向生长的支架。对于涉及软骨和软骨下骨的骨软骨缺损（图12），双层水凝胶可分别功能化以促进软骨和骨的再生。针对骨质疏松性骨修复（图13），兼具抗氧化应激和成骨功能的矿化水凝胶能有效改善病理微环境下的愈合。此外，在骨肉瘤治疗（图14a）和肌腱-骨界面损伤修复（图14b）等其他骨相关疾病中，多功能矿化水凝胶也显示出独特的治疗潜力。

图11. 用于骨缺损修复的仿生矿化水凝胶。a) (i) 仿生矿化水凝胶支架的DMA和FTIR表征；(ii) 12周时不同组的3D重建图像。b) 术后8周和12周临界尺寸颅骨缺损的放射学图像。c) (i) SCMA-AMCP的制备示意图；(ii) 植入后第12周的代表性Micro-CT图像、Masson三色染色图像和H&E染色图像。d) (i) MHM-MOFs@ICA的制备示意图；(ii) 术后4周和8周不同改性脱细胞蘑菇支架组的BV/TV和骨小梁厚度。

图12. 用于骨软骨再生的仿生矿化水凝胶。a) (i) 双层水凝胶的制备及OC缺损修复示意图；(ii) 水凝胶植入兔膝关节修复OC缺损示意图；(iii) 6周和12周时取出样本的大体形态及各时间点修复缺损的相应ICRS宏观评分。b) (i) SFI-T/SFI-B支架的制备过程示意图；(ii) 空白对照组和各种支架组OC缺损的代表性照片；(iii) 缺损区域的代表性Micro-CT图像及BV/TV、骨小梁数量和间距的定量分析。

图13. 用于骨质疏松修复的仿生矿化水凝胶。a) CHAp-PAA水凝胶的制备示意图及体内评估。b) MDH的制备示意图及植入不同水凝胶的大鼠颅骨缺损代表性Micro-CT图像及BV/TV和Tb.Th的定量组织形态学分析。

图14. 用于其他骨相关疾病治疗的仿生矿化水凝胶。a) (i) 制备用于共递送αPD-L1和vismodegib的HA-BP-Mg水凝胶示意图；(ii) 治疗28天后收获的肿瘤及相邻骨组织的数码照片；(iii) 治疗后KTM2骨肉瘤荷瘤小鼠的肿瘤生长曲线和最终肿瘤重量；(iv) 各治疗组28天时的代表性X射线图像及Micro-CT图像和截面图。b) (i) 通过真空诱导矿化制备用于肌腱缺损修复的CS-FS支架的过程示意图；(ii) 未经处理的FS、各种CS-FS支架及天然肌腱的最大拉伸强度和韧性；(iii) 在大鼠RCT模型中，基于番红O-固绿染色和组织学评分对肌腱-骨界面纤维软骨再生的定量分析；(iv) 术后12周肌腱-骨界面的组织学图像。

尽管仿生矿化水凝胶在骨再生领域取得了显著进展，但其临床转化仍面临挑战。未来研究需聚焦于进一步提升材料的力学性能和矿化效率，阐明并增强其骨诱导性的生物学机制，并利用3D打印等技术推动个性化治疗的发展。同时，开发可规模化、标准化生产的“一锅法”矿化策略，确保产品批次间的一致性，是实现其从实验室走向临床应用的关键。随着对矿化机制和成骨生物活性理解的不断深入，这类高度仿生的材料不仅将为骨科治疗带来革新，其设计原理与合成方法也有望在修复牙科、软骨工程、生物传感等领域开辟新的前沿。