J. Future Foods | 黄酮类化合物对丙烯酰胺引起的神经退行性疾病的作用：基于肠道菌群的观点

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Introduction

丙烯酰胺（AA）是一种神经毒素，可通过美拉德反应产生。美拉德反应反应发生在食物制备过程中还原糖和游离氨基酸相互作用时。一些研究表明，AA导致神经毒性的分子机制与氧化损伤、细胞自噬和凋亡、炎症效应以及突触毒性有关。氧化应激是AA诱发的神经毒性的重要机制之一，与AA失衡导致的线粒体功能障碍以及钙稳态失调有关。反复暴露会导致线粒体电子传递链上产生过量的活性氧（ROS），从而促进细胞凋亡和炎症通路的传导，并引发细胞凋亡、炎症和自噬异常，最终导致严重的神经毒性。AA可能针对含硫醇的蛋白质位点，干扰突触前的一氧化氮信号通路，损害突触前神经末梢，扰乱神经信号，并引发神经毒性。肠道屏障和肠道微生物群可以通过多种机制影响大脑功能，如调节突触的形成、激活神经元信号传导、抑制ROS的形成，以及通过次级代谢物来调节血脑屏障的功能。血液中过量的脂多糖（LPSs）和炎症因子可引发免疫炎症反应，从而破坏紧密的血脑屏障连接。AA可能增加肠道通透性，降低Occludin的表达，提高肠道和血清中的LPS含量，并显著上调促炎细胞因子IL-6和IL-1β的表达，从而加剧神经源性炎症，导致神经元损伤和记忆障碍。AA通过激活氧化应激和内质网压力来诱导炎症体的激活，进而导致肠道微生物群落的变化。近期研究表明，氧化应激在AA诱发的神经毒性发展中扮演着重要角色，影响着神经退行性疾病和慢性疾病的发生和发展，如中风、糖尿病、帕金森氏症、阿尔茨海默氏症等。

黄酮类化合物是一类广泛分布于植物中的次级代谢物，属于天然抗氧化剂。现有研究已证实，天然活性产物能够通过清除过剩的活性氧、提高谷胱甘肽水平、增强抗氧化酶活性以及抑制脂质过氧化，来调节REDOX平衡，从而保护细胞和组织免受AA造成的毒害损伤。源自食物的天然抗氧化活性成分还可以通过缓解氧化应激、炎症、抗凋亡以及调节由AA引起的神经递质水平，实现对神经系统的保护作用。

已有研究表明，肠道微生物群受到多种因素的影响。在太空环境中，肠道菌群的数目会从胃部逐渐增加至结肠，结肠处的肠道菌群数目和活性较高。高脂肪和高糖饮食的来源是高温油炸食品，这是膳食中AA的主要来源。由此可见，AA对肠道微生物群也有一定的影响。动物实验显示，AA可导致肠道上皮细胞的氧化损伤，破坏肠道绒毛的完整性。此外，ROS诱导的氧化应激和细胞凋亡可能是AA对小肠细胞造成损害的潜在机制。找到能够抑制ROS生成的天然产品是预防和抑制AA引起的肠道损伤的有前景方法。黄酮类化合物具有抗炎和抗氧化作用，能够维持上皮屏障的完整性，具有调节肠道免疫的功能，并影响微生物群的组成和功能。肠道中的炎症过程与ROS和活性氮物种（RNS）的过度产生密切相关，这一过程通常被称为氧化应激，最终可能导致细胞死亡。多项研究表明，在患有炎症性肠病的人群的胃肠道中，存在大量的RNS和ROS。最近的体内试验进一步证实，大多数黄酮类物质具备在结肠炎模型中减少RNS和ROS生成的能力。作为ROS和RNS的清除剂，膳食黄酮类物质具有良好的抗氧化特性，能够强力抑制炎症的进展，包括抑制炎症介质的释放并调节与炎症相关的信号通路。总之，黄酮类化合物在预防和抑制AA引起的肠道损伤方面具有巨大潜力。

AA与神经退行性疾病

1. AA生成途径与膳食干预

AA主要形成于食品加工过程中的多步化学反应，其生成机制存在多种路径，主要包括以天冬酰胺为前体的美拉德反应途径和丙烯醛途径。在美拉德反应中，天冬酰胺与还原糖在高温下发生脱水缩合，生成高活性席夫碱，该中间体经加热脱羧后，可通过2 种途径进一步转化为丙烯酰胺：一是脱羧席夫碱直接分解；二是先水解生成中间体3-氨基丙酰胺，再经脱氨反应形成丙烯酰胺。

饮食中摄入的丙烯酰胺可经消化道、呼吸道或皮肤黏膜进入人体，对健康构成潜在威胁，因此开发有效抑制其毒性的策略具有重要意义。研究发现，多种天然食物来源的抗氧化活性成分，主要包括黄酮类、多酚类及其他天然活性物质，能够显著缓解丙烯酰胺引起的神经损伤。大多数此类成分均表现出良好的丙烯酰胺毒性干预效果。实验研究表明，黄酮类化合物在模拟体系中可有效抑制丙烯酰胺的生成，且其抑制效果呈现浓度依赖性。

2. AA对神经系统的影响

神经毒性

多项研究表明，AA具有显著的神经毒性，并且在职业暴露和人类实验中都有明确的证据。AA能够通过引发和影响氧化应激来造成神经损伤。AA的神经毒性机制如图1所示。

图1 AA在体内产生神经毒性的作用机制

对血-脑脊液屏障功能的影响

血-脑脊液屏障主要由脉络丛上皮细胞间的紧密连接构成，负责在血液与脑脊液之间进行物质的转运。完整的血-脑脊液屏障是确保中枢神经系统环境稳定的重要条件。通过体外细胞共培养模型来模拟血-脑屏障，研究发现AA可以间接感染屏障模型，导致神经细胞的凋亡。体内实验也表明，AA暴露会破坏血-脑脊液屏障，影响分泌和转运功能。

对神经递质水平和功能的影响

AA也可能通过改变神经递质的水平和功能，如阻碍神经末梢的膜融合过程，而导致神经毒性。同时，AA能够显著降低纹状体内的多巴胺含量，并削弱多巴胺被突触囊泡摄取的过程，导致神经递质的蓄积，从而影响神经递质的释放。

3.AA诱发的神经退行性疾病

神经退行性疾病是由神经元及其髓鞘的逐渐丧失所引起的一类疾病，导致神经网络的结构和功能异常，从而引发认知、感觉和运动功能失调。AA暴露可能导致神经系统疾病，如步态异常、认知障碍和学力缺陷。研究已发现，AA毒性的表型特征包括皮肤剥落红斑、四肢麻木、手脚多汗、皮肤敏感以及神经功能受损的其他症状。目前的研究表明，AA引起的神经毒性分子机制与氧化损伤诱导、细胞自噬和凋亡有关，进而引发炎症反应，并发展为突触毒性。然而，突触毒性所致的功能失调是神经退行性疾病的主要致病机制之一。炎症反应最常见的表型特征是多种炎症因子的上调。

黄酮类化合物对AA的干预作用

1. 黄酮类化合物对AA的形成和毒性的抑制作用

黄酮类化合物是天然的抗氧化剂，能够抑制食品中AA的形成。黄酮类化合物可分为黄酮类、黄烷醇类、黄烷酮类、异黄酮类和查耳酮类，多以芦丁、橙皮苷、槲皮素、花青素、儿茶素等糖苷。AA在食品中的生成主要可分为2 种途径：天冬酰胺途径和非天冬酰胺途径。

2.黄酮类物质通过肠道菌群干扰AA

AA对肠道的影响

AA是一种具有高肠道生物利用度的神经毒素，通过被动扩散从肠道进入血液循环。研究表明，AA对小肠组织有一定影响，会造成明显的病理损伤。

黄酮类化合物能改善AA引起的肠道问题

研究已经发现，黄酮类化合物与肠道菌群密切相关。一方面，黄酮类化合物能够通过调节肠道菌群的组成，并通过促进益生菌的生长、抑制病原菌的繁殖、增加菌群多样性以及促进菌群产生有益代谢物等方式，来缓解肠道微生物紊乱。在研究黄酮类化合物对肠道微生物的影响时，发现当浓度达到一定水平时，能够显著抑制大肠杆菌、白念珠菌、金黄色葡萄球菌和杆菌等病原菌的繁殖。另一方面，肠道菌群的组成变化可能导致其代谢能力的改变，进而影响黄酮类成分的相互作用。由AA引起的肠道菌群失调进而导致肠道炎症的分子机制如图2所示。

图2 AA引起肠道菌群紊乱和肠道炎症的分子机制图

黄酮类化合物对AA所致神经退行性疾病的影响

1. 黄酮类化合物对神经退行性疾病的效应

神经退行性疾病是一种常见的慢性神经系统疾病，其特征在于中枢神经系统内神经元的渐进性丧失，从而导致运动症状和/或认知功能的逐渐恶化。典型的疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化症。黄酮类化合物主要通过神经保护、抗炎和抗氧化作用，在预防和控制神经退行性疾病方面发挥关键作用。黄酮类化合物对神经细胞的防护机制在于增强抗氧化酶的活性，减少自由基的损害，保护线粒体膜的完整性，降低线粒体损伤程度，促进线粒体产生ATP，并抑制自由基促进死亡基因的活化。

2. 黄酮类化合物通过肠道微生物群影响

AA引起的神经退行性疾病AA是高度水溶性的，容易被消化道、皮肤、肌肉或其他途径吸收而引起慢性中毒，对神经系统造成的损害主要表现为感觉运动外周神经和中枢神经病变。研究表明，肠道菌群的稳态可能是AA诱导神经毒性的另一个重要原因。黄酮类化合物可以通过抗氧化应激和改善炎症反应来干预由AA引起的神经退行性疾病。黄酮类化合物在由AA引起的神经退行性疾病中的作用途径和机制如表1所示。

表1 黄酮类化合物对AA诱导的神经退行性疾病的作用途径和机制

Conclusion

综上所述，目前缺乏通过膳食干预来治疗和预防由AA诱发的神经退行性疾病的方法。黄酮类化合物具有强大的抗氧化、清除自由基和抗炎作用，在预防和治疗神经退行性疾病方面具有广阔前景。此外，肠道菌群与神经退行性疾病之间存在密切关联。肠道菌群是黄酮类化合物的直接作用靶点，这些化合物能够影响肠道菌群的多样性，降低氧化应激和免疫-炎症反应，对于预防和治疗由AA引起的神经退行性疾病具有积极意义。总之，黄酮类化合物为通过调节肠道微生物群来预防和治疗由AA诱发的神经退行疾病提供了一条新途径。然而，基于当前的研究现状，关于AA的直接作用靶点尚有不少研究空白，因此，通过黄酮类化合物干预肠道菌群以进行预防和治疗的具体分子机制仍需进行进一步的系统研究和探索。

Effect of flavonoids on neurodegenerative diseases caused by acrylamide: based on the perspective of intestinal flora

Xing Gea, Yidan Caia, Haochen Daia, Yuhan Jianga, Songmei Luob*, Xin Zhanga*, Yuchen Zhuc*

a

Department of Food Science and Engineering, Ningbo University, Ningbo, 315211, China

b

Department of Pharmacy, Lishui Central Hospital, Lishui, 323000, China

c

College of Food Science and Nutritional Engineering, National Engineering Research Centre for Fruits and Vegetables Processing, Key Laboratory of Storage and Processing of Fruits and Vegetables, Ministry of Agriculture, Engineering Research Centre for Fruits and Vegetables Processing, Ministry of Education, China Agricultural University, Beijing, 100083, China

*Corresponding authors.

Abstract

Acrylamide (AA) is a typical by-product of the Maillard reaction in food processing. AA can destroy the antioxidant balance, induce neurotoxicity, and affect the occurrence and development of neurodegenerative diseases. Disturbances in the gut microbiota can lead to neurological diseases. Flavonoids have multiple biological activities, such as antioxidant, anti-inflammatory, and regulation of intestinal flora structure, and have a certain intervention effect on the neurotoxicity of AA. The gut microbiota has a variety of mechanisms affecting brain homeostasis and neurodevelopment, and regulating the gut microbiota can effectively improve the severity of neurodegenerative diseases. This article calls for attention to the role of flavonoids in the AA-mediated neurogenic disease prevention and control pathway and proposes a positive effect between plant-based diet and brain health.

Reference:

GE X, CAI Y D, DAI H C, et al. Effect o f flavonoids on neurodegenerative diseases caused by acrylamide: based on the perspective of intestinal flora [J]. Journal of Future Foods, 2026, 6(2): 173-183. DOI: 10.1016/j.jfutfo.2024.09.003 .

翻译：罗敬（实习）

编辑：龚艺；责任编辑：梁安琪

封面图片来源：摄图网

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