脑损伤后，为什么记忆会悄悄溜走？科学家揭示TNF介导的门区中间神经元丢失和颗粒细胞异常迁移机制

2025年12月13日，美国弗吉尼亚理工大学Michelle H Theus在Brain, Behavior, and Immunity发表：TNF-mediated hilar interneuron loss and aberrant granule cell migration are associated with chronic cognitive deficits following TBI，揭示了肿瘤坏死因子（TNF）介导的门区中间神经元丢失和颗粒细胞异常迁移，与创伤性脑损伤后出现的慢性认知功能障碍相关。

创伤性脑损伤（TBI）常导致长期认知障碍，影响全球数百万人。新研究发现，TBI后大脑齿状回门区发生关键病理改变。行为学上，动物表现出慢性空间记忆缺陷和风险评估能力下降，伴随短暂的焦虑减轻。研究还发现，受损的抑制性神经元差异性表达TNF受体TNFR1和TNFR2，提示TNF信号通路在神经元丢失中起关键作用；更重要的是，全身给予抗TNF-α单克隆抗体可显著减轻炎症、保护门区中间神经元。结果表明，TNF-TNFR信号驱动的抑制性神经元丢失和颗粒细胞迁移异常，可能是TBI后兴奋性毒性及慢性认知功能障碍的重要机制。

图一 TBI后炎症的时空动态

在TBI的亚急性期和慢性期，脑内蛋白质变化如何随时间演变、并与血浆生物标志物及行为改变相关，仍不完全清楚。为此，作者在可控皮质撞击（CCI）模型中对海马、皮层和血浆中的细胞因子进行了纵向检测。

结果：

伤后7天，损伤侧皮层中多种促炎因子（如MIP-1β、MCP-1、MIG、TNF-α和M-CSF）显著升高，主要与单核细胞招募有关；而对侧半球则表现为MIG、IP-10、GM-CSF和Rantes上升。与此同时，抗炎或修复相关因子（如IL-10、IL-13、VEGF等）反而下降。到了伤后120天，损伤侧皮层中的TNF-α、IL-2等促炎因子转为下调，血浆中的MCP-1、MIP-1β等也明显减少，提示慢性期可能启动了代偿性的抗炎机制。相比之下，对侧半球和血浆在早期变化较小。总体来看，TBI后的炎症反应具有明显的时间动态性、脑区特异性：早期以局部促炎为主，后期则转向系统性抑制。

图二 齿状回中间神经元亚群的定量分析

接下来，作者评估了门区的中间神经元亚型以评估哪些群体可能对CCI损伤特别敏感。

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结果：

观察到与假手术组相比，在损伤后7天和120天，表达reelin和生长抑素（SST）的中间神经元数量均显著减少。而在两个时间点，表达PV的中间神经元胞体数量均未发生明显变化。尽管PV阳性胞体数量保持稳定，但其在分子层中的树突覆盖范围在7天和120天均显著增加，提示可能存在兴奋性毒性介导的篮状细胞重构。这些结果表明，CCI损伤选择性地耗竭了表达reelin和SST的门区中间神经元，而保留了PV阳性神经元的胞体，同时诱导了齿状回分子层中PV阳性神经元树突分支的代偿性增加。

图三 创伤性脑损伤后，空间记忆和风险评估行为出现慢性损害

为了探究海马神经元结构的慢性改变是否与认知和行为缺陷相关，作者进行了一系列行为学测试，在多个损伤后时间点对CCI模型小鼠和假手术小鼠进行了评估。

结果：

空间记忆通过物体位置任务进行评估，对新位置物体的偏好指数越高，表明空间记忆能力越强。观察到与假手术组相比，CCI小鼠在损伤后90天和120天均表现出显著的空间记忆障碍。风险评估行为通过在高架十字迷宫探索过程中出现的伸展-注视姿势所占百分比来衡量，进入致焦虑区域时伸展-注视姿势次数越多，表明风险评估能力完好。结果显示，CCI小鼠在损伤后30至120天进入中心区域前的伸展-注视姿势次数显著少于假手术组，提示其冲动性增强，风险评估策略受损。焦虑样行为通过高架十字迷宫和旷场实验进行评估。CCI小鼠在闭臂与开臂停留时间、进入开臂次数等方面与假手术组均无显著差异。此外，CCI小鼠在损伤后30天表现出短暂的趋壁行为减少，即在致焦虑区域停留时间多于假手术组。这种焦虑行为的暂时性降低可能进一步表明CCI小鼠表现出更强的冲动性和冒险行为。这些结果表明，CCI诱导的海马神经元结构慢性重塑在功能上表现为进行性的空间记忆障碍和冲动性增强，凸显了所观察到的神经元结构改变所带来的行为后果。

图四 抗TNF-α治疗保护TBI后海马抑制性神经元

鉴于CCI损伤后TNF-α升高且GAD1阳性抑制性神经元上TNFR1表达增加，作者在损伤后立即和第5天给予抗TNF-α抗体或对照IgG。

结果：

抗TNF-α治疗显著缩小皮质损伤体积，并在伤后7天有效保护了门区易损的抑制性神经元（NeuN⁺/Prox1⁻），而假手术组或对侧半球无明显变化。此外，该治疗还抑制了齿状回PV阳性神经元异常的树突分支。细胞因子检测显示，海马中多种促炎因子（主要来自单核/巨噬细胞）显著下降，关键炎症通路（如TNF、NF-κB、JAK-STAT等）也被抑制。总之，阻断TNF-α可减轻慢性神经炎症，保护海马关键神经元，缓解继发性脑损伤。

综上所述，TNF-TNFR信号通路驱动门区中间神经元丢失，是TBI后慢性认知障碍的关键机制，靶向抑制TNF-α有望成为有效治疗策略。

文章来源

https://doi.org/10.1016/j.bbi.2025.106216

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