破解前列腺癌“转移”密码：从机制探索到诊疗突破丨直播回顾

整理者：Tony

“前列腺癌”这个隐匿杀手，正在悄然逼近越来越多的男性，且很多患者一经确诊即处于晚期，错过了最佳干预时机——而这一切，本可以更早发现、更从容应对。12月8日，中山大学肿瘤防治中心李永红教授在直播中，系统讲解了前列腺癌的防治知识，从早期筛查到综合治疗，帮大家厘清个中关键信息，共同守护“生命腺”健康。

问：遇到尿频、尿急、排尿不畅这类问题，该如何判断是良性增生、炎症，还是恶性病变？另外，现在前列腺癌的发病率越来越高，且东西方存在较大差异，这是饮食生活习惯不同，还是人种原因？中老年男性应该关注身体哪些方面的变化，才能尽早发现前列腺癌的苗头呢？

李永红教授：对于中青年男性，可能更多受前列腺炎的困扰；进入中老年后，前列腺增生和前列腺癌则变得常见。从炎症、增生到肿瘤，虽然没有必然的联系，但确实是中老年男性常见的问题。

临床上，有些年轻小伙子出现排尿不畅、尿频等问题时，会担心是前列腺癌。通常我会告诉他们，前列腺癌主要是一个中老年疾病，在年轻男性中非常少见。不过进入50岁以后，前列腺癌的发病风险确实会越来越高。

当然，中老年男性如果出现排尿不畅，更常见的原因还是良性前列腺增生。不过，在处理之前，还是应该先排查一下前列腺癌的可能性。

那么，为什么前列腺癌的发病率越来越高呢？首要的还是中国人口老龄化和人均寿命的延长，以及生活方式的改变，可以说，前列腺癌是一个与老龄化和“富贵”生活方式相关的疾病。其次，目前很多地方都在开展前列腺癌筛查，特别是将前列腺特异性抗原（PSA）检查作为常规中老年体检项目，因此发现的前列腺癌病例也越来越多。

一个非常好的势头是，虽然发病率在上升，但以前很多病例发现时已是晚期，现在相对早期的病例比例在增加。早期前列腺癌往往没有特殊临床症状，或者其症状与良性前列腺增生合并在一起，可能表现为尿频、尿急或排尿不畅，需要通过临床检测手段加以筛查。

所以，现在更加强调，男性在50岁以后应该进行PSA检查，以排查前列腺癌的风险。这样一方面可以让早期前列腺癌被及时发现，另一方面也能通过早发现、早治疗，取得更好的效果。

问：PSA是前列腺癌的一个特异性肿瘤标志物，但很多前列腺增生或炎症也可能出现升高，那么该如何解读PSA复查报告？另外，根据哥德堡二号前列腺癌筛查实验，认为可以将PSA的警戒线从3ng/ml降低到1.8ng/ml，以发现潜在高风险患者，该如何看待这种筛查策略？如果在中国推广，好处和挑战是什么？

李永红教授：PSA即“前列腺特异性抗原”，只要是男性有前列腺，就能检测到这个指标。但它并非前列腺癌“特有”，PSA升高，还可能和前列腺增生或炎症有关。

可以说PSA不是一个完美的指标。它的敏感性不错，即大部分前列腺癌患者会出现PSA升高；但它的特异性不太好，尤其在PSA处于4-10ng/ml这个“灰区”时，鉴别是癌、增生还是炎症就更加困难。

因此，PSA是一个初筛指标，其出现异常，还需要进一步做相关检查来明确。例如直肠指检，经验丰富的医生能够通过有无摸到结节、前列腺大小等提供非常有价值的信息；此外，还可以做多参数磁共振检查；但最终，通常需要通过穿刺活检进行确诊。

关于哥德堡研究将PSA警戒线从3ng/ml降至1.8ng/ml，我认为这个数据如果直接套用到中国，需要非常谨慎：一方面，西方国家的前列腺癌发病率明显高于中国；另一方面，这可能导致“过度诊断”和“过度治疗”。

在我看来，中国当前采用的4ng/ml作为临界值，更符合国情。我国PSA低于4ng/ml诊断出前列腺癌的患者非常少，即使在4-10ng/ml这个范围，确诊为前列腺癌的比例也低于西方国家。鉴于中国患者的PSA特点，需要避免让患者接受不必要的检查，包括PSA、磁共振甚至穿刺活检。有些通过更敏感标准发现的低危或极低危前列腺癌，实际上并不会影响患者的生存时间和生活质量，反而会增加患者的焦虑。那么不如不发现它，让患者在没有“癌症”焦虑的状态下，更好地享受生活。

问：前列腺癌是如何具体分期的？对于肿瘤细胞还局限在前列腺内的患者，和已经发现转移的患者，治疗方案是不是有区别？

李永红教授：大体可以把前列腺癌分成两个主要阶段。第一个是没有转移的，称为局限性前列腺癌；第二个是已经发生转移的转移性前列腺癌。

对于局限性前列腺癌，根据其复发风险进一步细分为低危、中危和高危。因为不同风险分层的患者，其治疗后复发风险存在差别，所以在治疗方案上也会相应有所区别。

转移性前列腺癌，这里的“转移”通常指远处转移，比如骨转移。这个阶段可以根据对治疗的反应分为两个时期：①初期肿瘤对内分泌治疗比较敏感，称之为转移性激素敏感性前列腺癌；②当肿瘤对传统的内分泌治疗不再敏感，就进展到了转移性去势抵抗性前列腺癌阶段。

不同的阶段，治疗方案会有很大差别。比如，在局限性前列腺癌阶段，主要采取手术或放疗等局部治疗手段。如果疾病进展到了转移阶段，就会采取以内分泌治疗为基础的联合治疗方案。在药物选择上，根据不同的疾病阶段以及患者之前的用药情况，现在已经有非常多不同的用药策略可供考虑。

问：前列腺癌的内分泌治疗，总离不开ADT治疗（雄激素剥夺治疗）。那么ADT具体指的是什么样的治疗？它在不同分期的前列腺癌中扮演着什么角色？

李永红教授：要理解ADT，首先要了解雄激素的来源。雄激素主要来源于三个方面：第一是睾丸产生，约占80%；第二是肾上腺产生；第三是前列腺癌细胞自身也会产生一些。

雄激素剥夺治疗（ADT），或称传统的内分泌治疗，主要目的是去除或阻断睾丸产生的这部分雄激素。目前主要有两种方法：第一种是手术切除睾丸，也就是“手术去势”。第二种是现在更常用的“药物去势”，通过注射药物来达到与切除睾丸相似的效果，降低雄激素水平。

ADT治疗，现在基本上已经成为晚期前列腺癌治疗的基石。也就是说，对于晚期前列腺癌，无论采用何种联合治疗手段，几乎都包含了ADT治疗作为基础。

但值得注意的是，ADT主要针对的是晚期前列腺癌。对于没有转移的局限性前列腺癌，并不常规进行ADT治疗。因为雄激素对男性非常重要，它能让人保持精力充沛的状态，同时对血糖、血脂和骨骼的代谢也很关键。

因此，我认为ADT治疗是一把“双刃剑”。对于晚期前列腺癌，它非常重要，能够有效控制肿瘤；同时也会带来一些不良反应，比如导致疲乏、影响血糖/血压/血脂、容易引发骨质疏松等。所以，对于没有转移的前列腺癌，应非常慎重地使用ADT这种治疗手段。

问：转移性激素敏感性前列腺癌是治疗的一个关键阶段，进行ADT治疗后，睾酮水平是否一定能控制得很理想？如果睾丸的雄激素水平达不到预期，应该怎么办？另外，为什么控制睾酮、控制雄激素对治疗前列腺癌非常重要呢？雄激素水平的高低，对病情会有什么直接的影响？

李永红教授：睾酮水平是进行ADT治疗要监测的核心目标，即看是否达到了去势水平。国际通用的睾酮去势标准是低于50ng/dL。因此，对于接受ADT治疗的患者，通常会定期检测血睾酮，看是否达到了这个标准。当然，现在也有研究证实，如果睾酮水平能控制得更低，例如低于20 ng/dL，可能会对肿瘤控制更有利。

为什么通过控制睾酮就能控制前列腺癌呢？最早是哈金斯医生发现，对晚期前列腺癌患者进行睾丸切除或使用雌激素，能让肿瘤消退，这项发现也让他获得了诺贝尔奖。从机制上讲，前列腺癌细胞的生长依赖于睾酮，可以说，睾丸产生的雄激素是前列腺癌细胞生长的“营养”，把这个“营养”来源切断后，癌细胞的生长就能被抑制，肿瘤细胞会被“饿死”。但这需要一个过程，癌细胞也会不断变化。到后期，即使雄激素水平很低，它们也可能继续生长，甚至最终完全不依赖雄激素，即进展到了“转移性去势抵抗性前列腺癌”阶段，此时单纯控制睾酮水平已无法有效控制肿瘤，需要研发新的药物来继续对抗。

在治疗过程中，确实有极少数采用药物去势的患者，睾酮可能达不到理想水平。但总体而言，超过90%的药物去势方法能够很好地控制睾酮。如果控制不佳，首先可以考虑检查肾上腺有无异常，因为肾上腺也是产生雄激素的重要器官；其次，可以更换药物去势的方法；还有一个办法，就是采用最经典的雄激素剥夺治疗方法——睾丸切除手术。我想在这里呼吁一下，即使在药物非常普及且大部分已纳入医保的今天，手术去势仍然是广大患者可以选择的、可靠的去势方法，特别是当药物去势效果不佳时，虽然手术不是百分之百有效，但仍有相当一部分患者可以通过手术达到比较理想的睾酮去势水平。

问：目前ADT治疗常联合“雄激素受体通路抑制剂”（ARPI），并已经成为转移性激素敏感性前列腺癌的一线标准治疗策略。那么，什么是“雄激素受体通路抑制剂”？它与传统的内分泌治疗药物相比，有什么优势？

李永红教授：传统的ADT治疗虽然能把睾酮降到很低的水平，但还不够。因为还有其他来源的雄激素，包括肾上腺以及肿瘤细胞自身产生的睾酮。如果能把这些途径产生的雄激素也更好地控制住，就可能让肿瘤得到进一步的控制。

从这个角度出发，目前主要有两种方法。第一种方法是采用雄激素合成的抑制剂，它能够让雄激素的水平降到更低，大约5年以前，第二代抗雄药物还未广泛使用时，ADT联合雄激素合成抑制剂和皮质激素是临床上一个比较常用的治疗方案。

而现在，是第二代的或者说新型的雄激素受体拮抗剂，也就是雄激素受体通路抑制剂，它针对肿瘤细胞上的雄激素受体，这个受体需要与雄激素结合才能发挥作用，而这类药物的目的就是阻止它们结合。由于不需要联合使用激素，现在这种用药策略在临床上越来越广泛。

问：ADT+雄激素受体通路抑制剂（ARPI），相比传统的治疗手段，究竟能带来多大的生存获益？或者说，平均能延长多长时间？

李永红教授：关于具体的长期数据，可以参考今年ASCO上公布的一些非常可喜的研究结果。如ARCHES研究公布了对患者进行五年总生存期的随访数据，研究将患者分为两组：一组使用ADT+ARPI；另一组则使用ADT+安慰剂。数据显示，联合ARPI的患者五年生存率达到了66%，而单纯接受ADT治疗的对照组仅有53%。值得注意的是，在对照组中，有32%的患者后来交叉到了使用ARPI组，因此，如果对照组完全没有使用ARPI的话，实验组也就是联合ARPI组的获益可能会更加明显。

同样在ASCO会议上，另一个ENZAMET研究对患者进行了长达八年的生存随访更新，结果显示，联合ARPI治疗使患者的中位生存期延长到了八年。与对照组相比，中位生存期延长了2.2年，死亡风险降低了27%。对于晚期前列腺癌患者来说，这2.2年的中位生存期延长是一个非常亮眼、非常可喜的数据。通过分享这些数据，我们越来越接近于我们期待的目标——即将晚期前列腺癌转变为一种慢性病。因为很多患者确诊时可能已是七八十岁的高龄，而通过这种ADT联合ARPI的方案，能够达到中位八年的生存期，这意味着可能有很多患者最终不会直接死于前列腺癌，而是可能因合并的其他疾病而去世。

这也正是广大的临床研究者、医生以及科研团队一直以来追求的目标：将晚期前列腺癌也能作为一种慢性疾病来管理，让患者能够通过相对安全的药物实现长期带瘤生存，就像高血压或糖尿病患者一样，通过药物治疗实现安全地长期生存。

问：在使用ADT+雄激素受体通路抑制剂（ARPI）期间，应该重点监测哪些指标来评估疗效和副作用呢？

李永红教授：在监测过程中，我想很多患者和临床医生可能会更加关注疗效方面的判断，比如观察PSA控制得怎么样，以及通过影像学检查观察肿瘤情况。不过，治疗的不良反应及其对患者身体健康的影响，同样非常重要。

在这方面，需要考虑到这些治疗手段，包括ADT治疗本身，可能存在的一些不良反应。例如，要关注患者的血压、血糖和血脂。一方面，高血压、糖尿病、高脂血症本身就是老年男性的常见病；另一方面，包括ADT以及ARPI这类药物，本身也可能增加患病风险。

当然，有些药物可能对肝肾功能有一定影响，也需要对肝肾功能进行评估。还有非常重要的一点，是对骨骼健康的影响，骨质疏松本就是老年男性的常见疾病，而患者在接受ADT+ARPI治疗时，会加重骨质疏松的发生。尤其很多患者本身就有骨转移，如果再合并骨质疏松，对骨骼健康的影响就会更大。在骨质疏松方面，需要监测患者的骨密度，为患者补充钙和维生素D，并定期使用骨保护剂。

值得注意的是，对于骨保护剂的使用，通常将前列腺癌分成两个阶段。在激素敏感阶段，主要目的是预防骨质疏松，一般建议半年到一年使用一次即可。但在转移性去势抵抗性前列腺癌阶段，为了降低骨相关事件的风险，则推荐每月使用一次骨保护剂。

另外，针对不同的ARPI类药物，也需要关注其特有的不良反应，比如中枢神经系统疾病、皮疹，以及血脂、肝功能等问题。现在有了非常丰富的药物选择，在关注疗效的同时，也需要关注各自可能的不良反应。根据患者的具体情况，避免使用那些可能导致其特定不良反应较多的药物，这样才能够保障患者的治疗获益最大化。

问：针对早期前列腺癌，目前的机器人手术是不是更先进？什么样的患者适合机器人手术呢？

李永红教授：这也是在临床工作中经常碰到的一个问题。其实，前列腺癌根治手术，无论是国内还是国际，都是治疗没有转移的前列腺癌一个非常常用的手段。当然，除了手术，放疗也是可选项，两者各有优缺点。

在手术方式的选择上，目前主要有三种：第一种是传统的开放式开刀手术；第二种是腹腔镜下的前列腺根治手术；第三种就是机器人辅助下的前列腺根治手术。

到底哪种手术方式更好呢？国际上已经有相关研究，结论是：无论是开刀手术还是机器人手术，只要主刀医生是一位非常优秀的术者，达到的治疗效果是差不多的。机器人手术的优势在于，创伤相对较小，出血量也稍少一些。但是，在肿瘤控制效果、患者的排尿控制以及男性勃起功能的保存方面，两者效果是相近的。

此外，患者还需要注意的是，机器人手术的费用会相对高一些。我经常对患者说，如果是普通的工薪阶层，其实开刀手术也是一个挺不错的选择。但是，如果你的经济条件比较好，希望能够更快地康复，更早地返回工作岗位，那么机器人手术可能是一个更合适的选择。所以，这需要个体化地决策，因为每个人的情况都不一样。

结束语

李永红教授通过一个小时的科普和分享，帮我们梳理了从早期到晚期、从手术到药物治疗的完整策略，更通过真实案例分析了如何为不同情况的患者选择最合适的“武器”。

值得强调的是，对于前列腺癌，尤其是转移性激素敏感性前列腺癌，目前已经拥有了非常成熟且有效的治疗方案。从“ADT+雄激素受体通路抑制剂”作为一线标准，到后续多种机制的药物选择，我们正在将其转变为一种可以长期管理的慢性病。

治疗的目标，不仅是延长生存时间，更是为了保障有质量的生活。祝愿各位病友在未来的治疗道路上，心怀希望，步履从容，最终赢得这场战役的胜利！

李永红 教授

主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心泌尿外科副主任、前列腺肿瘤病区主任

广东省杰出青年医学人才、羊城好医生

中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专业委员会 副主任委员

中国抗癌协会男生殖系肿瘤专业委员会 委员

中国临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会 委员

中华医学会泌尿外科学分会男科学组 委员

广东省癌症中心前列腺癌诊疗质控专家委员会 主任委员

广东省抗癌协会泌尿生殖系肿瘤专业委员会 副主任委员

广东省医学会机器人外科学分会 常委、秘书

擅长前列腺癌外科手术及多学科综合治疗

第一/通讯作者在 European Urology、Cancer Research、Clinical Cancer Research 、Urology 、Prostate、PCPD 等杂志发表论文30余篇，研究成果被《Campbell Urology》、美国NCCN指南引用

主持国家自然科学基金面上项目等多项研究基金

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