克服肝癌免疫治疗耐药性！中山大学附属第五医院发文：有前景的肝癌治疗新策略

【导读】在肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境（TME）中高水平的M2巨噬细胞与对免疫检查点抑制剂（ICIs）的不良反应相关。

12月14日，中山大学附属第五医院研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Fibrates Inhibit PLTP-induced M2 Macrophage Infiltration and Increase the Sensitivity of Hepatocellular Carcinoma to ICIs”，本研究通过生物信息学、临床病理学分析、蛋白质组学、生化及细胞实验等手段，全面探究了磷脂转运蛋白（PLTP）在驱动 M2 巨噬细胞极化中的作用。此外，还在多种动物模型中验证了增强免疫检查点抑制剂（ICIs）敏感性的策略。结果表明，高 M2 巨噬细胞浸润可独立预测 ICIs 治疗效果不佳，且肝细胞癌（HCC）中 PLTP 过表达可促进 M2 巨噬细胞极化。在体内实验中，GMB-475 减少了 M2 巨噬细胞浸润并抑制肿瘤生长。这些发现强调了磷脂转运蛋白（PLTP）通过依赖于 AURKA 的 NF-κB 激活在 M2 巨噬细胞极化中起关键介导作用。使用抑制剂 GMB-475 或贝特类药物靶向 PLTP 可能会提高免疫检查点抑制剂（ICIs）的疗效，为肝细胞癌（HCC）提供了一种有前景的治疗策略。

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513257

免疫检查点抑制剂治晚期肝细胞癌：成效与局限

01

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，也是全球范围内的重大健康问题。仑伐替尼、索拉非尼和化疗在延长晚期肝细胞癌患者的总生存期（OS）方面效果有限。免疫检查点抑制剂（ICIs），包括抗 PD-1/PD-L1 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4（CTLA4）单克隆抗体，能激活免疫系统有效清除肿瘤细胞，在治疗多种肿瘤方面展现出良好前景。基于 IMbrave150 和 ORIENT-32 临床试验的结果，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗以及信迪利单抗联合贝伐珠单抗与传统的索拉非尼单药治疗相比，显著延长了晚期肝细胞癌患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。它们被（NCCN）指南推荐为一线治疗选择。然而，总体缓解率（ORR）仍然较低，大多数患者在初始治疗获益后仍面临疾病进展的风险。因此，免疫检查点抑制剂在晚期肝细胞癌患者中的疗效受到原发性和继发性耐药发展的阻碍。

非诺贝特可逆转磷脂转运蛋白对抗 PD-1 单克隆抗体治疗的抑制作用

02

病理分析进一步证实，非诺贝特酸增强了 aPD-1 的抗肿瘤活性。抗 PD-1 单药治疗在 NC（c 组）小鼠中有效抑制了肿瘤生长，但在 PLTP 过表达（d 组）肿瘤中效果有限。尤其是，非诺贝特酸与 aPD-1 的联合使用显著抑制了 NC（e 组）和 PLTP（f 组）两组的肿瘤生长，在实验结束时两组的肿瘤负荷无显著差异，表明非诺贝特酸逆转了 PLTP 驱动的免疫治疗耐药性。亚组分析进一步支持了这些发现。在 NC 组中，aPD-1 单药治疗导致肿瘤明显缩小，加入非诺贝特酸后效果进一步增强，部分肿瘤完全消退。相比之下，在 PLTP 组中，联合治疗组的肿瘤明显小于抗 PD-1 单药治疗组，这表明仅使用 PD-1 阻断剂对 PLTP 过表达的肿瘤疗效有限，而非诺贝特酸可能增强免疫检查点抑制剂的反应性。生存分析结果一致表明，联合治疗（e 组和 f 组）显著延长了原位肝癌荷瘤小鼠的总生存期，优于抗 PD-1（c 组和 d 组）或 IgG 单药治疗（a 组和 b 组）。免疫组化分析显示，与单独使用抗 PD-1 治疗相比，非诺贝特酸联合抗 PD-1 显著减少了 CD163+ 和 CD206+ 巨噬细胞（M2 型）的浸润，并增加了肿瘤浸润性细胞毒性 CD8+ T 细胞的浸润。

研究结果表明，非诺贝特能够逆转磷脂转运蛋白（PLTP）在肝细胞癌（HCC）免疫治疗中的抑制作用。总体而言，这些发现表明非诺贝特有可能克服 PLTP 对 aPD-1 治疗效果的负面影响。这为改善肝细胞癌免疫治疗的效果开辟了一条有前景的道路。

机制示意图

参考资料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202513257

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