J Exp Med | 刘志/郑页/李华斌/王德辉合作揭示REV-ERB调控RORgt+ Treg细胞分化与功能新机制

调节性T细胞（Treg）是一类具有重要的免疫抑制功能的T细胞亚群，对维持机体的免疫稳态及耐受极其重要。共表达RORγt的Foxp3 + Treg 细胞是一群受到菌群诱导肠道特异性Treg细胞亚群，具 有 更强 的抑制肠道炎症的功能，其数量减少或功能失衡与炎症性肠病（IBD）密切相关。然而，调控该亚群定向分化及功能稳定的转录调控网络仍不清楚。此外， 在R ORγt + Foxp3 + Treg细胞中，确保RORγt与Foxp3协同作用而不是诱导促炎因子IL-17等表达的分子机制尚不明确。核受体 REV-ERB（包括 α 和 β 亚型）作为昼夜节律传感器，已被证实可调控Th17细胞分化及其IL-17的表达，但其在 Treg 中的作用尚未阐明。

2025年12月8日， 上海市免疫治疗创新研究院刘志研究员与美国Salk 研究所ZHENG Ye教授，复旦大学附属眼耳鼻喉医院主任医师李华斌、王德辉教授合作，在Journal of Experimental Medicine上在线发表了题为REV-ERB regulates RORγt+ regulatory T cell specification and function through the Bhlhe40-c-Maf axis的研究论文。该研究揭示了转录抑制因子REV-ERB通过Bhlhe40-c-Maf轴调控肠道RORgt+ Treg细胞亚群的分化及其在维持肠道稳态中的重要功能。

在本研究中，研究团队首先在单细胞转录组与Rorc GFP :Foxp3Thy 1.1 双报告小鼠中发现REV-ERB 在结肠 RORγt + Foxp3 + Treg细胞中特异性高表达。通过构建Treg细胞中特异性敲除 REV-ERB小鼠（REV-ERB cKO），发现稳态下结肠 RORγt + Treg 细胞比例下降，伴随 Helios + Treg 代偿性增多；在TNBS 与恶唑酮两种肠炎模型中，REV-ERB cKO小鼠体重下降、结肠缩短、效应 T 细胞 IL-17A/IFN-γ 的分泌显著升高。结合RNA -seq 数据证实，REV-ERB调控了一系列RORγt + Treg 细胞特征性基因基因 ，如IL -10 ，CTLA 4的表达。为了进一步解析REV-ERB调控RORγt + Foxp3 + Treg分子机制，研究团队建立 了全 新的体外RORγt + Foxp3 + iTreg的 体外 分化体系，并 利用该系统 进行 CUT&RUN实验 ， 结果发现REV-ERB 可以直接结合到 Il17a-Il17f 位点并抑制其染色质开放及其转录。

REV-ERB是一个转录抑制因子，那么它是如何促进 RORγt + Foxp3 + Treg细胞的分化呢？ 研究团队进一步通过RNA-seq和CUT&RUN联合分析，以及通过过表达以及CRISPR敲除技术，发现REV-ERB通过抑制另外一个转录抑制因子Bhlhe40而促进调控 RORγt的表达。接着，研究团队 证实Bhlhe40 直接占据 c-Maf 启动子并抑制其表达，c-Maf 直接结合 Rorc 位点并正向调控 RORγt ，进而 完整阐释了REV-ERB ⊣ Bhlhe40 ⊣ c-Maf→RORγt 三级信号链，即敲除 Bhlhe40 可提升 c-Maf 蛋白水平，从而恢复 RORγt 表达。同时，研究人员也观察到在REV-ERB缺失Treg中IL-10表达降低。CUT&RUN数据支持Bhlhe40 与 c-Maf 共同占据 Il10 调控区。敲除 Bhlhe40 或外源激活 c-Maf 均提升 IL-10 表达，阐明Bhlhe40-c-Maf 轴同时控制 RORγt + Treg 关键效应分子 IL-10，为抗炎功能提供分子基础。

图1: REV-ERB调控 RORγt + Foxp3 + Treg细胞 分化与功能 模式图

综上所述，该项工作证明核受体REV-ERB是结肠RORγt+Foxp3+Treg细胞发挥功能的关键因子，直接抑制转录因子Bhlhe40的表达，解除其对c-Maf的负向调控，从而保障c-Maf对RORγt及下游抗炎分子IL-10、CTLA-4的正向调控。同时，REV-ERB直接结合并抑制Il17a-Il17f位点，阻止RORγt + Treg 细胞 向促炎表型转化。研究团队首次将昼夜节律核受体REV-ERB与肠道RORγt + Treg亚群特异性分化联系起来，为靶向REV-ERB ⊣ Bhlhe40 ⊣ c-Maf→RORγt轴干预炎症性肠病及其他自身免疫疾病提供了新的理论框架与治疗策略。

复旦大学附属眼耳鼻喉医院胡娴亭博士、 上海市免疫治疗创新研究院 刘志研究员、以及刘志组博士研究生李瑶为本文共同第一作者， 上海市免疫治疗创新研究院 刘志研究员，复旦大学附属眼耳鼻喉医院李华斌、王德辉主任医师美国Salk生物研究所ZHENG Ye教授为共同通讯作者，刘志组尤炎南博士后、乐凯叶等参与了该项研究工作。

刘志课题组招聘副研究员、助理研究员、博士后等

刘志课题组聚焦于组织调节性T细胞（Tissue Treg）的发育分化，及其在组织稳态维持与修复、自身免疫病、肿瘤中的免疫与非免疫功能调控，相关研究发表在Nat Immunol，Nat Commun，J Exp Med，Cell Death & Differ，J Mol Cell Biol，并在Nature上发表评述文章。 课题组 目前在国自然优青（海外）、面上项目（2项）、以及基础临床协同创新项目等支持下，前期 发现了一系列有趣的 Tissue Treg细胞 表型，正在招聘副研究员、助理研究员、博士后等研究人员一起深入探索，欢迎青年才俊们联系加入 。

https://rupress.org/jem/article-abstract/223/2/e20241463/278559/REV-ERB-regulates-ROR-t-regulatory-T-cell?redirectedFrom=fulltext

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