ASH 2025前沿：骨髓纤维化治疗的“精准化”与“联合化”新突破

在2025年美国血液学会（ASH）年会上，骨髓增殖性肿瘤（MPN）领域，特别是骨髓纤维化（MF）的治疗迎来了多项令人振奋的临床数据。

传统的JAK抑制剂虽然改善了患者的脾脏肿大和体质性症状，但在疾病修饰（Disease Modification）、贫血改善以及对特定基因突变患者的精准治疗上仍有巨大缺口。本次ASH的四项口头报告（Abstract 484, 481, 483, 482）分别从靶向突变蛋白、强效联合抑制、炎症通路调控以及激酶双重阻断四个维度，展示了MF治疗的新格局。

以下是对这四项重磅研究的详细解读：

1.精准医疗的胜利：靶向突变CALR的单抗INCA033989

摘要号：484

大约30%的骨髓纤维化患者携带CALR外显子9突变（mutCALR。长期以来，缺乏专门针对这一驱动突变的疗法。INCA033989 是一种全人源IgG1单克隆抗体，能选择性地抑制表达mutCALR和血小板生成素受体的细胞的致癌信号及增殖。

关键数据：

• 安全性：在单药治疗及联合芦可替尼（Ruxolitinib）的剂量递增试验中，未观察到剂量限制性毒性（DLTs），耐受性良好。
• 单药疗效（JAKi不耐受耐药人群）：
• • 脾脏反应：24周时，37%的患者达到SVR25，其中30%达到SVR35（脾脏体积缩小≥35%）。
  • 贫血改善：55%的患者出现贫血反应，其中41%为主要反应（Major Response）。
• 疾病修饰潜力：绝大多数患者（单药组79%，联合组75%）观察到突变CALR的变异等位基因频率（VAF）下降。

点评：INCA033989 不仅在临床症状上显示出疗效，更重要的是通过降低VAF 展示了潜在的“疾病修饰”能力。对于携带CALR 突变的患者，这可能意味着一种不仅治标而且治本的新希望。

2.强强联合：Rovadicitinib (JAK/ROCK) + TQB3617 (BET)的惊人缓解率

摘要号：481

BET抑制剂（如TQB3617）与JAK抑制剂的联合使用是目前MF治疗的热点。Rovadicitinib 是一种新型口服JAK/ROCK 抑制剂，本研究探索了其与BET 抑制剂TQB3617 联合治疗初治或JAKi反应不佳的患者。

关键数据：

• 极高的脾脏缓解率：在II期研究的Cohort 1（主要针对JAKi反应不佳者）中，24周时91.67%(11/12) 的患者达到了SVR35。这是非常惊人的数据。
• 症状改善：同组中，45.45% 的患者实现了总症状评分减半（TSS50）。
• 生物标志物：40% 的患者JAK2 V617F 等位基因负荷下降，45% 的患者骨髓纤维化等级改善。
• 安全性：最常见的治疗相关不良事件（TRAEs）是血小板减少（56.9%）和贫血（25.5%），但总体可控。

点评：高达90%以上的SVR35缓解率在同类研究中极为罕见。这种组合疗法展现了深度缓解的潜力，可能为JAK抑制剂疗效不佳的患者提供一种强效的挽救治疗方案。

3.另辟蹊径：靶向IL-1beta炎症通路的Canakinumab

摘要号：483

骨髓纤维化不仅是克隆性增殖疾病，更是一种炎症性疾病。IL-1beta是炎症的关键调节因子，与纤维化生成和疾病进展有关。Canakinumab 是一种抗IL-1beta 单抗。

研究发现与调整：

• 单药局限性：在针对难治/复发（R/R）患者的Part 1研究中，Canakinumab 单药治疗并未有效控制脾脏肿大，46%的患者因脾脏体积增加而进展。这可能是因为许多患者在入组前停用了JAK抑制剂。
• 症状与贫血获益：尽管脾脏控制不佳，但药物展现了独特的获益：
• • 症状缓解：85%的患者症状改善，23%达到TSS50。
  • 贫血改善：中位血红蛋白从基线的8.2~g/dL 提升至24周的9.0~g/dL。
  • 炎症指标：大部分患者的高敏C反应蛋白（hsCRP）显著下降。

点评：该研究不仅证实了非JAK通路（炎症通路）在改善MF症状和贫血中的作用，也提示了单药抗炎可能不足以抑制增殖。因此，研究已调整为Part 2，即在稳定剂量的JAK 抑制剂基础上联合使用Canakinumab，这种“抗增殖+抗炎”的策略值得期待。

4.聚焦贫血患者：Nuvisertib (PIM1) + Momelotinib

摘要号：482

对于伴有贫血或血小板减少的MF患者，治疗选择非常有限。PIM1 激酶在MF 细胞中高表达，且临床前研究显示敲除PIM1 可防止纤维化且不引起血小板减少。本研究将选择性PIM1 抑制剂Nuvisertib 与以改善贫血著称的JAK 抑制剂Momelotinib (MMB) 联合使用。

关键数据：

• 入组患者特征：针对难治/复发患者，基线中位血红蛋白仅9.1~g/dL，50%依赖输血。
• 疗效（可评估患者n=5
• • 症状改善：100% 的患者症状评分下降，60% 达到TSS50 29。
  • 脾脏反应：40% 的患者达到SVR25。
  • 贫血反应：40% 的患者观察到贫血改善（血红蛋白升高或输血减少）。
• 安全性：联合用药耐受性良好，并未显著恶化血细胞减少。

点评：这是Momelotinib 首次公布联合用药数据。该组合对于那些因血细胞减少而无法耐受强化化疗或Ruxolitinib 联合疗法的患者来说，可能是一个非常理想的“温和但有效”的选择。

总结与展望

ASH 2025的这四项研究清晰地描绘了骨髓纤维化治疗的未来图景：

• 分层治疗：携带CALR 突变的患者未来可能首选包含INCA033989的方案。
• 追求深度缓解：对于追求脾脏极致缩小的患者，JAK + BET (Rovadicitinib + TQB3617)展现了统治级的潜力。
• 改善生活质量：对于以贫血和全身炎症症状为主的患者，靶向IL-1beta (Canakinumab)PIM1 (Nuvisertib)的联合方案提供了新的出路。

这些进展标志着MF 治疗正从“一刀切”的JAK 抑制剂时代，迈向基于分子特征和临床表型的个体化联合治疗时代。

来源：王化泉医生科普号

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