《Nature》为什么精神疾病总爱“扎堆”出现？美国科罗拉多大学团队揭示五因子遗传共享机制

精神疾病种类繁多，比如抑郁症、焦虑症、精神分裂症、双相情感障碍、自闭症、多动症、强迫症、成瘾等，传统上它们被当作彼此独立的疾病来诊断和治疗。但临床上常发现这些疾病容易共病，患者可能同时或先后出现多种症状，提示它们在根源上可能存在共同的生物学基础。

基于此，2025年12月10日，美国科罗拉多大学Jordan W. Smoller研究团队在Nature杂志发表了“Mapping the genetic landscape across 14 psychiatric disorders”揭示了绘制14种精神障碍的遗传图谱。

为揭示精神障碍之间的遗传关联，作者整合前沿统计与功能基因组学方法，分析了14种儿童期和成人期起病的精神疾病（共1,056,201例患者）的常见遗传变异数据，识别出五个潜在的基因组因子，平均解释各障碍约66%的遗传风险，并关联238个多效性位点。其中，“精神病性因子”（涵盖精神分裂症和双相情感障碍）与“内化因子”（包括重度抑郁、创伤后应激障碍和焦虑症）表现出高度的多基因重叠和局部遗传相关性且几乎不含障碍特异性位点。全障碍共享的遗传信号富集于基础生物学过程（如转录调控），而更特异的通路则在因子层面显现：精神病性因子的风险基因显著富集于兴奋性神经元表达的基因，而内化因子则与少突胶质细胞生物学密切相关。这些发现支持以神经生物学机制为基础重构精神障碍分类体系，并为针对共病核心症状开发新疗法提供关键线索。

图一 全基因组结构模型

作者基于欧洲人群的遗传数据，利用基因组结构方程模型分析14种精神障碍的遗传重叠，发现一个五因子模型最能解释其共享的遗传风险（拟合指标良好）。这五个潜变量因子分别为：（1）强迫性障碍因子（以神经性厌食症和强迫症为主）；（2）精神病性因子（精神分裂症与双相情感障碍）；（3）神经发育障碍因子（自闭症和注意缺陷多动障碍）；（4）内化障碍因子（创伤后应激障碍、重度抑郁和焦虑症）；（5）物质使用障碍因子（阿片、大麻、酒精和尼古丁使用障碍）。其中，内化因子与物质使用因子的遗传相关性最强。整体上，这些因子解释了约66%的遗传变异，表明多数精神障碍的遗传风险在诊断类别间广泛共享；而抽动秽语综合征最为特殊，87%的遗传信号未被任何因子涵盖。五个因子之间存在中等遗传相关性，支持一个更高阶的“p因子”（一般精神病理学因子）的存在，其中内化障碍对该p因子的载荷最强。该五因子结构具有高度可靠性，为构建基于生物学机制而非传统症状的精神障碍分类体系提供了重要依据。

图二 精神障碍因子的外部性状遗传相关性

作者把五种精神障碍的“遗传共性因子”和一个更高阶的“通用精神病风险因子”（p因子）与31种常见身体、心理和社会性状做了比对，看看它们在现实生活中跟哪些特征有关。

结果发现：内化问题（如抑郁、焦虑）和物质使用问题（如酗酒、吸毒）不仅跟低家庭收入有关，还和认知能力广泛相关——比如小时候更聪明的人，这两类问题的风险更低；而物质使用问题还跟成年后的智力和逻辑推理能力挂钩。

强迫相关问题（如厌食、强迫症）和精神病性问题（如精神分裂、双相）则主要和记忆类任务表现较差有关。

神经发育问题（如自闭症、多动症）特别的是，跟儿童期体重偏高和攻击行为有很强的遗传联系。

只有精神病性问题和物质使用问题跟“爱冒险、敢担风险”的性格有关。

更重要的是，有五个心理特质：容易紧张、感到孤独、情绪不稳定、自伤或自杀未遂跟所有五类精神障碍都高度相关，也最能代表那个“通用精神病风险”（p因子），说明它们可能是各种精神问题背后共通的心理脆弱点。

这些发现说明，精神疾病不是孤立的，它们在基因层面彼此交织并与我们的性格、智力、成长环境甚至生活方式紧密相连。

图三 局部遗传相关性

全基因组遗传相关性只能给出“平均”水平的共享信号，但不同基因区域的重叠程度其实并不均匀。为此，作者将基因组划分为1,093个独立区域，用局部遗传分析方法精细扫描14种精神障碍之间的共性。

共检测到458个显著的局部遗传相关性，其中最多的出现在重度抑郁-焦虑症、重度抑郁-创伤后应激障碍、双相障碍-精神分裂症这三对之间，占总数一半以上，与此前全基因组和多变量模型的结果高度一致。

绝大多数相关性为正向（即一种病的遗传风险会增加另一种病的风险），仅发现3处负相关。

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作者还识别出101个“遗传热点”区域，即多个障碍在此共享遗传信号。最强的一个位于11号染色体，包含NCAM1–TTC12–ANKK1–DRD2基因簇，涉及8种精神障碍，在17个障碍对中有8对在此达到最强关联。

这个基因簇早已被发现与智力、人格、成瘾、睡眠等多种认知和行为特征相关，是典型的“多效性”区域。该结果说明，精神障碍的遗传重叠不仅广泛存在，而且集中在特定功能基因区域，为理解其共同生物学机制提供了精准靶点。

图四 精神障碍的共享与特异性遗传架构

作者用高级遗传分析方法，从14种精神障碍中提炼出五个共享风险因子和一个“通用精神病风险”（p因子），并找出了与它们相关的295个关键基因位点，其中近50个是过去单病研究没发现的。

结果发现：抑郁、焦虑等“内化问题”和精神分裂症-双相这类“精神病性问题”共享最多遗传信号；某些基因区域（如11号染色体DRD2附近）影响多种疾病，但并非对所有障碍都起作用；物质成瘾的特异基因集中在酒精、尼古丁相关通路；这些精神障碍的遗传风险不仅彼此交织，还与慢性疼痛、高血压等身体疾病有关。

该研究通过多层次遗传建模，既揭示了精神障碍广泛的共享生物学基础，也刻画了其精细的遗传分化，为精准分类和跨诊断干预提供了重要依据。

总结

本研究通过大规模跨障碍基因组分析，揭示了精神障碍间稳健的遗传重叠结构，明确了若干共享生物学通路（如精神病性与内化因子），为重新审视传统诊断边界、开发靶向共病机制的新疗法（或老药新用）提供了坚实依据，标志着精神病学正迈向基于神经生物学机制的精准分类与干预新时代。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09820-3

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