PD-1“神药”不灵了？八大“免疫新开关”，能重启头颈癌患者的生命线吗？

被忽视的癌症“杀手”与免疫治疗的瓶颈

如果你问一个普通人，最害怕哪种癌症，答案里十有八九不会出现“头颈部鳞状细胞癌”（HNSCC）这个名字。但在全球癌症排行榜上，它可是名列第六的“杀手” 。更令人心惊的是，这种癌症的发病率正在以惊人的速度增长，预计到2030年将增加30% 。

更糟糕的是，三十年过去了，HNSCC患者的五年生存率几乎没有太大改变 。传统的治疗方式——手术、放疗、化疗，对晚期患者来说，效果有限，而且往往会严重影响生活质量 。

直到“免疫疗法”的出现，给无数癌症患者带来了曙光。

还记得2018年那场划时代的诺贝尔奖吗？两位科学家因为发现了PD-1和CTLA-4这两个“免疫刹车”分子，让癌症治疗进入了免疫时代 。通过使用免疫检查点抑制剂（ICIs），比如著名的PD-1抑制剂，我们终于学会了松开癌细胞给免疫系统踩下的“刹车”，让T细胞大军重新上阵杀敌 。

然而，面对头颈癌这个顽固分子，第一代“免疫刹车片”（PD-1/CTLA-4抑制剂）的效果却打了一个问号。

为什么PD-1/CTLA-4这把“金钥匙”打不开所有锁？

尽管PD-1/CTLA-4抑制剂带来了巨大的希望，但现实是残酷的：对于HNSCC患者来说，它们的疗效仍然受限，5年生存率稳定在40%-60%之间 。为什么这把“金钥匙”不能在所有人身上都发挥作用？

科学家们总结了三个主要原因，每一个都像一道高墙，阻挡着免疫大军的进攻：

1. 免疫刹车的“变脸术”：异质性作祟

癌细胞非常狡猾，它们的“刹车”PD-1或CTLA-4的表达量，不是一成不变的。它在不同患者、同一患者的不同肿瘤部位，甚至同一时间段内，都在不断变化 。这种“变脸术”导致了治疗的“水土不服”。

今天，你的癌细胞PD-L1（PD-1的配体）表达很高，药物有效。明天，它可能就“假装”表达降低，让药物无法持续阻断PD-1通路 。这种时间、空间上的不一致性，让针对单一靶点的PD-1/CTLA-4疗法很难达到持久的疗效。

2. 肿瘤微环境的“免疫沼泽”：冷肿瘤的困境

在这个“沼泽”里，不仅有帮助肿瘤生长的生物成分，比如**癌症相关成纤维细胞（CAFs）*癌症干细胞（CSCs）和* ，还有非生物的“恶劣天气”——缺氧和高酸性的环境 。这些因素共同作用，严重削弱了T细胞的杀伤力，让免疫大军即使被“松刹”了，也深陷泥潭，无法发动有效攻击 。

3. “误伤”的代价：免疫相关不良事件（irAEs）

免疫疗法不是没有副作用。它解放免疫系统的同时，也可能让免疫系统“敌我不分”，引发各种自身免疫反应，统称为irAEs。轻则疲劳、皮疹，重则肺炎、肠炎、肝炎，甚至危及生命 。更麻烦的是，当PD-1/PD-L1和CTLA-4联合使用时，严重副作用的风险会进一步增加 。

正是这些限制，迫切需要我们寻找新的“免疫开关”，新的治疗策略，来全面瓦解癌细胞的防御体系 。

李大爷的困境：从希望到无奈

家住西安的李大爷（60多岁，患者称谓符合年龄）是一位晚期HNSCC患者。确诊后，他接受了常规的放化疗，但效果并不理想。

当医生告诉他可以尝试PD-1抑制剂时，李大爷像抓住了救命稻草。一开始，治疗效果显著，肿瘤缩小了，体内的免疫细胞被激活，他感觉生活又有了希望。

但好景不长，一年后，肿瘤又开始进展。复查结果显示，李大爷的肿瘤组织中PD-L1的表达并没有显著变化，但癌细胞却变得更加“顽固”了。

医生沉重地告诉他：“李大爷，癌细胞可能已经启动了另一套‘免疫刹车’系统，我们的PD-1抑制剂已经无法完全应对了。”

李大爷的困境，正是无数HNSCC患者面临的现实。这表明，在PD-1/CTLA-4的“刹车”被解除后，癌细胞还藏着其他“隐形刹车”在偷偷运作，导致免疫系统再次陷入“疲惫”和“瘫痪” 。

重启生命线：八大“免疫新兵”的横空出世

为了解决李大爷这样的患者面临的耐药和复发问题，科学家们并没有放弃，他们将目光投向了下一代免疫检查点，寻找那些癌细胞隐藏起来的“隐形开关”。

最新的医学研究探索了八个全新的免疫检查点（IC）：PD-L2、B7-H3、VISTA、BTLA、TIM-3、LAG-3、TIGIT和GITR。它们就像是“免疫特种兵”，有望从不同角度、不同通路同时松开癌细胞的多个“隐形刹车”，实现多靶点、更精准的抗癌效果 。

1. PD-L2：比PD-L1更强的“超级刹车片”

身份： PD-1的另一个配体，和PD-L1是“兄弟”。特点： 它对PD-1的结合能力比PD-L1高出2到6倍 ！在肿瘤细胞中表达比PD-L1更广泛 。潜力： 它的高表达通常预示着较差的预后 。因此，阻断PD-L2，可以解除一个更强力的“免疫刹车”。2. B7-H3：癌症干细胞的“保护伞”

身份： CD276，一个跨膜蛋白，是HNSCC中表达量最高、最稳定的免疫检查点之一 。特点： 它的高表达与肿瘤体积大、晚期临床分期和患者低生存率正相关 。潜力： 尤其值得关注的是，B7-H3是**癌症干细胞（CSCs）**的表面标志物 。CSCs是肿瘤复发和转移的根源。这意味着靶向B7-H3，不仅能杀伤癌细胞，还可能铲除导致复发、转移的“老巢” 。3. VISTA：肿瘤微环境里的“低语者”

身份： 一个在T细胞抑制中发挥强力作用的分子。特点： 它的抑制作用主要体现在**髓系来源抑制细胞（MDSCs）**上，这些细胞是TME中免疫抑制的主力军 。潜力： 高表达的VISTA与抗PD-1/PD-L1和抗CTLA-4治疗的获得性耐药有关 。这意味着，当PD-1治疗失效时，VISTA可能就是那个“替补上场”的抑制剂。同时阻断CTLA-4和VISTA，可能比阻断PD-1和VISTA更有效 。4. BTLA：TNF受体家族的“牵线人”

身份： B和T淋巴细胞衰减器，一个抑制性受体。潜力： 在HNSCC中，BTLA表达持续升高，并与较差的预后相关 。它在免疫调节网络中扮演着重要角色，是未来免疫治疗的潜在新靶点 。5. TIM-3：中晚期肿瘤的“帮凶”

身份： T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域分子-3。特点： 相比早期，TIM-3在HNSCC的中晚期发挥关键作用 。它能促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化（EMT），简单来说就是帮助肿瘤细胞“变身”为更具侵袭性的状态，促进转移扩散 。潜力： 研究显示，在放疗和PD-L1抗体治疗中加入抗TIM-3抗体，能够显著增加T细胞的活性，延长生存期 。6. LAG-3：T细胞的“疲劳制造者”

身份： 淋巴细胞激活基因-3，是继PD-1和CTLA-4之后第三个进入肿瘤临床治疗的检查点 。特点： 它在免疫突触聚集，通过与MHC II类分子结合，直接“竞争上岗”，抑制T细胞的激活和增殖，最终导致T细胞“筋疲力尽” 。潜力： 临床试验发现，与PD-1抑制剂联合使用（如纳武利尤单抗+Relatlimab），LAG-3抑制剂在术前治疗中仅4周就能逆转T细胞的衰竭状态 。7. TIGIT：联合阻断的“先锋军”

身份： 带有ITIM结构域的T细胞免疫球蛋白。特点： TIGIT通常与其他检查点（如PD-1、TIM-3、LAG-3）共同表达在肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）上，是T细胞衰竭的强烈信号 。潜力： 阻断TIGIT，可以恢复衰竭T细胞的功能 ，并有效地抑制HNSCC的生长 。在某些模型中，它与放疗联合使用，也能增强抗肿瘤炎症 。8. GITR：从“刹车”到“油门”的转变

身份： 糖皮质激素诱导的T细胞特异性受体，属于TNF受体家族。特点： 与前面7个分子不同，GITR是一个共刺激受体，你可以把它理解为免疫系统的“油门” 。潜力： 激活GITR，可以促进抗肿瘤免疫反应。针对GITR的治疗（如GITR激动剂）展现出良好的安全性和抗肿瘤活性 。未来已来：高科技“组合拳”的精准打击

仅仅找到新的“免疫开关”还不够，我们还需要更聪明、更高效的“解锁工具”。科学家们正在探索将这些新的检查点抑制剂，与新兴的生物技术手段结合起来，形成多维度的“组合拳” ，让治疗更加精准和有效。

1. 纳米材料（Nanomaterials）：微小的“智能快递”

作用： 纳米材料就像超微小的“智能快递员” ，它们可以被设计成精准地将药物（比如新的IC抑制剂）投递到肿瘤微环境，避免了药物在体内“漫游”产生的副作用，同时能帮助重塑那个抑制免疫的“沼泽” 。前景： 这意味着未来的免疫治疗将更加集中火力，副作用更小，疗效更高。2. 溶瘤病毒（Oncolytic Viruses, OVs）：自带“免疫警报”的病毒

作用： 溶瘤病毒是一类经过改造的病毒，它们能选择性地感染并杀死癌细胞，同时在杀死癌细胞的过程中，释放出大量的肿瘤抗原，相当于给免疫系统敲响了“警钟” 。前景： 溶瘤病毒与免疫检查点抑制剂（ICIs）联用，既能直接杀伤肿瘤，又能将“冷肿瘤”变成“热肿瘤”，激活全身的抗肿瘤免疫 。3. 肿瘤疫苗（Tumour Vaccines）：定制化的“免疫教科书”

作用： 传统的疫苗是预防疾病，肿瘤疫苗则是治疗性的。它能利用患者自身的肿瘤抗原，为免疫系统量身定制一本“教科书”，教会T细胞大军精准识别和攻击癌细胞 。前景： 尤其是在与ICIs联用时，ICIs负责解除“刹车”，而肿瘤疫苗负责指明“敌人”，这种“一放一收”的配合，有望带来更持久、更强大的抗癌免疫记忆 。个性化治疗的未来

李大爷的故事是现实的缩影，也预示着医学发展的方向：我们不能满足于单一的PD-1/CTLA-4疗法。头颈癌的治疗需要“深挖洞、广积粮”，通过同时或序列性地靶向PD-L2、B7-H3、VISTA等八大“免疫新开关”，我们能更全面地解除肿瘤设置的免疫抑制 。

将这些“新开关”的抑制剂，与纳米材料的精准投递、溶瘤病毒的唤醒，以及肿瘤疫苗的定制化教育相结合 ，未来HNSCC的治疗将不再是“一刀切”的模式，而是真正走向个性化治疗和精准医学。

当然，目前这些研究大多还处于临床前或早期临床阶段，我们缺乏足够的患者层面的临床终点数据（如总生存期、无进展生存期等）。但科学家们正在夜以继日地努力，力求将实验室的突破，尽快转化为全球HNSCC患者可获得的临床受益 。

这条道路充满挑战，但八大“免疫新兵”和高科技组合拳的出现，无疑为无数像李大爷一样的患者，点亮了新的生命希望。我们有理由相信，在不久的将来，医生们会拥有更有效、副作用更小的工具，去打赢这场与癌症的持久战 。

参考资料：Tang J, Li H, He Y, Yang Z, Yang X, Wei J. Next-generation immunotherapies for head and neck squamous cell carcinoma: targeting novel immune checkpoints. Ann Med. 2025 Dec;57(1):2561223. doi: 10.1080/07853890.2025.2561223. Epub 2025 Sep 24. PMID: 40994140; PMCID: PMC12466187.