干细胞外泌体改善哮喘：炎症修复40%以上，纤维化降低40%以上

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本文重点摘要

科学研究发现，干细胞外泌体有望成为改善过敏性哮喘的新手段。

（1）干细胞外泌体可以抑制过度活跃的炎症细胞。在小鼠模型中，吸入间充质干细胞外泌体后，肺组织中的炎症细胞浸润度下降幅度可达 40% 以上；

（2）干细胞外泌体可以提升 Tregs，降低免疫系统的异常兴奋性。研究显示，接受外泌体治疗的小鼠 Tregs 比例可提升 30% 以上，炎症恢复的速度也更快。

（3）干细胞外泌体可以引导巨噬细胞转向修复模式。在过敏性炎症中，M1 型巨噬细胞会不断放大炎症，而 M2 型巨噬细胞则负责修复和抗炎。

（4）干细胞外泌体可以抑制气道纤维化等，阻止哮喘加重。在动物实验中，长期使用外泌体的小鼠气道纤维化程度下降了超过 40%，意味着气道结构得到了真正的保护，而不仅仅是症状缓解。

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本期撰文：首都医科大学 FanFan

本文审核专家：江苏大学附属医院 李晶教授

对于不少过敏性哮喘人群，一到冬春换季，几乎像提前被宣判一样——又要开始喘了。花粉、螨虫、猫狗皮屑、湿气甚至二手烟，都会成为触发气道收缩的罪魁祸首，导致呼吸困难、胸闷和反复咳嗽。

对于这些人群来说，吸入激素和支气管舒张剂成了日常必备，只要开始喘息，吸一口药几分钟就能缓解症状。严重时，甚至一天要用两三次。

然而，药物中含有激素，长期使用让许多人心生顾虑。她们曾尝试减少药物使用，但每当停药几天，咳嗽和喘息就很快卷土重来。

这种依赖药物缓解症状的困境，是许多哮喘患者面临的共同问题——难道只能依赖激素药物来控制症状？有没有办法真正改善免疫系统的敏感性，让它不再过度反应？

在这一背景下，科学家们将目光投向了“外泌体”——一个近年来反复出现在过敏性哮喘研究中的新兴领域。尤其是间充质干细胞（MSC）来源的外泌体疗法。

干细胞外泌体为何会成为改善哮喘的新希望？

来自权威期刊《Cellular Immunology》上一篇题为“Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived exosomes for allergic airway inflammation”的综述中，研究者们在多个动物模型和细胞实验中发现，间充质干细胞外泌体几乎能在所有关键环节中温和而有效地修复免疫失衡，改善过敏性哮喘，有望成为一种安全、有效的干预手段。

我们知道，过敏性哮喘本质上是由于人体免疫系统过度活跃导致的。

当过敏原进入体内，体内负责协调免疫反应的 Th2 细胞异常活跃，迅速释放大量 IL-4、IL-5、IL-13 等细胞因子，推动 B 细胞大量产生 IgE 抗体。随后，嗜酸性粒细胞、肥大细胞等“前线战士”聚集到气道，一旦遇到同样的过敏原就会立刻释放组胺、白三烯，造成咳嗽、气喘和气道收缩。

然而，外泌体作为细胞分泌的30–150 纳米的微小囊泡，里面装着蛋白、miRNA、脂质等免疫调节因子，像一个天然的“免疫快递”，能够将把调节信号精准送到免疫细胞，从而恢复免疫系统的正常功能。

图源文献[1];间充质干细胞来源外泌体，降低异常免疫反应

在实验中，研究人员总结了间充质干细胞外泌体在哮喘模型中的4大核心作用。

1、抑制活跃的过度炎症细胞

首先，它能够显著抑制过度活跃的炎症细胞。外泌体内部富含 miR-146a、miR-21、miR-181a 等 miRNA，它们能够干预 NF-κB 等经典炎症通路，降低 IL-4、IL-5、IL-13 的释放，从源头减少嗜酸性粒细胞的聚集。

比如在小鼠模型中，吸入间充质干细胞外泌体后，肺组织中的炎症细胞浸润下降幅度可达 40% 以上，气道高反应性也明显改善——AHR 整体下降了近一半，呼吸更平稳。

图源文献[2];全身性给予外泌体显著减少小鼠气管周围区域的炎症细胞浸润

2、提升 Tregs，降低免疫系统的异常兴奋性

其次，它能够促进免疫系统的“刹车”机制重新启动——调节性 T 细胞（Tregs）是防止免疫系统过度反应的关键细胞，而在过敏性哮喘中，它们通常数量不足或功能减弱。

间充质干细胞外泌体可以显著增加 CD4⁺CD25⁺FoxP3⁺ Tregs 的比例，促进 IL-10 和 TGF-β 的产生，让处于兴奋模式的免疫反应逐渐冷静下来。

有研究显示，接受外泌体治疗的小鼠 Tregs 比例可提升 30% 以上，炎症恢复的速度也更快。

3、引导巨噬细胞转向修复模式

与此同时，间充质干细胞外泌体还能让巨噬细胞从“促炎模式”转向“修复模式”。

在过敏性炎症中，M1 型巨噬细胞会不断放大炎症，而 M2 型巨噬细胞则负责修复和抗炎。

外泌体中的特定 miRNA 能抑制 M1 基因的表达，促进巨噬细胞向 M2 方向分化，使整个气道局部环境从“火场”变成“修复区”。

4、抑制气道纤维化等，真正阻止哮喘加重

更值得关注的是，外泌体在抑制气道重塑方面也展现了强大的潜力。哮喘患者的气道并不是每次炎症后都会完全恢复，时间长了会出现上皮损伤、纤维化、胶原沉积等不可逆改变。

MSC 外泌体携带的 miR-21-5p、miR-126 等分子能够抑制 TGF-β1/Smad 通路，减少胶原沉积，避免上皮细胞发生“上皮-间质转化”。

几项动物实验中，长期使用外泌体的小鼠气道纤维化程度下降了超过 40%，意味着气道结构得到了真正的保护，而不仅仅是症状缓解。

图源文献[1];全球范围内外泌体治疗过敏性哮喘相关临床试验

小结

目前，间充质干细胞来源外泌体在过敏性气道炎症领域的研究在全球范围内已取得积极进展，从机制研究到动物实验，再到初步临床探索，其应用场景正不断拓展。

毫无疑问，这一方向的潜力正在快速显现。相比大部分激素类药物，外泌体不局限于缓解症状，而是更倾向于从根本上调节与修复免疫系统。而相比干细胞，它成本更低、操作性更强，为改善哮喘提供了一种全新的思路。

参考文献：

[1] Sadeghi M, Mohammadi M, Tavakol Afshari J, Iranparast S, Ansari B, Dehnavi S. Therapeutic potential of mesenchymal stem cell-derived exosomes for allergic airway inflammation. Cell Immunol. 2024 Mar-Apr;397-398:104813. doi: 10.1016/j.cellimm.2024.104813. Epub 2024 Feb 15. PMID: 38364454.

[2] [2]Fang SB, Zhang HY, Meng XC, Wang C, He BX, Peng YQ, Xu ZB, Fan XL, Wu ZJ, Wu ZC, Zheng SG, Fu QL. Small extracellular vesicles derived from human MSCs prevent allergic airway inflammation via immunomodulation on pulmonary macrophages. Cell Death Dis. 2020 Jun 1;11(6):409. doi: 10.1038/s41419-020-2606-x. PMID: 32483121; PMCID: PMC7264182.

[3] S.-B. Fang, H.-Y. Zhang, X.-C. Meng, C. Wang, B.-X. He, Y.-Q. Peng, et al., Small extracellular vesicles derived from human MSCs prevent allergic airway inflammation via immunomodulation on pulmonary macrophages, Cell Death Dis. 11 (6) (2020) 409.

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