上海
【导读】上皮-间质转化（EMT）是肿瘤转移过程中的早期事件。
近日，首都医科大学/夏威夷大学癌症中心/德国雷根斯堡大学研究团队合作共同在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“Uncoupling Metastasis and Epithelial-to-Mesenchymal Transition in sgP19/kRAS-Driven Spontaneous Metastatic Liver Tumor Model”，本研究通过基于 CRISPR/Cas9 的 p19（sgP19）基因缺失与基于转座子的活化形式的 pCaggs-kRASG12D（kRAS）在小鼠肝脏中的表达相结合（sgP19/kRAS 混合模型），试图确定上皮间质转化（EMT）在肝癌发生和转移中的相关性。结果发现，在 sgP19/kRAS 混合模型中，淋巴结、肺或肾发生了转移。在该模型中，可检测到具有上皮特征的典型 iCCA 肿瘤细胞和具有间质特征的肉瘤样肿瘤细胞。总的来说，本研究表明转化生长因子β/锌指E盒结合域1介导了肝内胆管癌上皮间质转化的诱导，而针对上皮间质转化的靶向治疗未能抑制肝内胆管癌的发展或肿瘤转移，这反驳了上皮间质转化是导致肿瘤转移的主要分子事件这一说法。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514198
肝内胆管癌治疗困境：探索转移机制以求新突破
01
肝内胆管癌（iCCA）是一种恶性程度高、预后差的肿瘤，由于其临床表现较晚且缺乏有效的非手术疗法。手术切除是唯一可能治愈的方法。不幸的是，大多数患者在确诊时已出现转移，因而无法接受根治性手术。同时，手术切除的成功率受到高复发率的严重威胁，导致五年总生存率低于 10%。因此，迫切需要了解 iCCA 患者发生转移的步骤，这或许有助于为该疾病找到新的治疗策略。
EMT抑制对sgP19/kRAS模型iCCA体内进展和转移的影响
02
接下来，研究人员研究了上皮间质转化（EMT）在 sgP19/kRAS 模型进展和转移中的作用。因此，研究人员对 sgP19/kRAS FVB/N 小鼠肝脏中的 iCCA 和 EMT 病变以及淋巴结或肺转移灶进行了全面分析。
为了验证结论，研究人员研究了通过抑制 TGFβ 通路或敲除 Zeb1 来抑制上皮间质转化（EMT）是否能够阻止 sgP19/kRAS 小鼠的转移。
研究人员通过蛋白质印迹法和免疫组织化学法检测 sgP19/kRAS/sgTgfbr1&2 和 sgP19/kRAS/sgGFP 模型中 Tgfbr1 和 Tgfbr2 的表达水平，结果表明 sgTgfbr1&2 能够有效抑制肿瘤细胞中 TGFβR1 和 TGFβR2 的表达。此外，sgTgfbr1&2 能够有效抑制 sgP19/kRAS 模型中 TGFβ 通路的激活，这通过 p-SMAD2/3 水平的下调得到了验证。与 Zeb1 基因敲除的 sgP19/kRAS 模型的表型相似，抑制 TGFβ 通路显著减少了 sgP19/kRAS/sgTgfbr1&2 小鼠中肉瘤样肿瘤和 Vimentin（+）CK19（-）肿瘤病灶的面积，表明这些小鼠中上皮间质转化（EMT）受到抑制。
SMAD7 属于抑制性 SMAD 的一个亚类，是转化生长因子β（TGFβ）信号通路的拮抗剂。因此，研究人员在具有 FVB/N 背景的 sgP19/kRAS 小鼠中过表达带有 HA 标签的 Smad7 以抑制 TGFβ 通路。研究人员发现，Smad7 的过表达成功抑制了 sgP19/kRAS 小鼠肝肿瘤中的上皮间质转化（EMT），但并未影响肿瘤的形成或转移。
总之，这些数据表明，在 sgP19/kRAS 混合型 iCCA 模型中，由 TGFβ/ZEB1 轴诱导的上皮间质转化并不调控肿瘤的发展或远处转移。
在 sgP19/kRAS 诱导的 iCCA 小鼠模型中，ZEB1 的缺失抑制了上皮间质转化，但并未延缓癌变或抑制转移。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202514198
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