上海
P2X受体家族是药物开发的热门靶点，其中 P2X7 受体调控多种生理与病理过程；且P2rx7基因的非同义多态性（nsSNP）位点数量显著多于家族其他成员，部分nsSNP已被证实与抑郁症、骨质疏松等人类疾病相关—这也使得P2X7成为该家族中进入临床试验的亚型中数量最多的一个。但人类与模式动物之间P2rx7基因的差异导致配体对不同物种P2X7受体的调控存在巨大差异，这不仅对P2X7化合物的理性设计构成了巨大挑战，也增加了靶向该受体候选药物从临床前研究向临床转化的难度。
2025年12月2日，中国药科大学/兰州大学于烨教授团队、上海药物所/国科大杭州高等研究院/南京中医药大学柳红教授团队和复旦大学服部素之教授团队合作在Nature Communications上发表了题为
Understanding interspecies drug response variations between human and rodent P2X7 receptors的研究论文。该论文发现了P2X7调控跨物种药理学差异的结构基础，并设计了规避这种差异的人源化转基因动物，用于预测靶向该受体的药效和副作用，从而实现更精准高效的药物发现。
该论文研究发现了P2X7受体的PCP结合位点具有结构刚性及分区特征，合理设计、合成了小檗碱类似物PSFL1191及其手性异构体PSFL1190，提高了对P2X7受体的亲和力。更重要的是，PSFL1190和PSFL1191仅在手性上有差异，但它们对P2X7的表观亲和力差异超过50倍，并且存在显著的物种间药效学差异：在人类P2X7（hP2X7）的IC50为0.248±0.017 μM，在30 μM浓度下，PSFL1191对小鼠P2X7（mP2X7）和大鼠P2X7（rP2X7）抑制率仅为13.3±3.0%和4.94±1.43%。这为研究P2X7受体种属差异性研究提供了优异的活性化合物和化学小分子探针。
该团队分别获得了存在种属差异的PSFL1191、不存在种属差异的JNJ-54175446与P2X7的Cryo-EM复合物结构，结合分子动力学模拟、点突变和化学修饰等实验，证实PSFL1191和JNJ-54175446均结合于P2X7的PCP结构域，但二者与受体的相互作用模式及结合位点的关键氨基酸存在差异。PSFL1191的结合位于PCP更深处（PCP1亚位点），其中PSFL1191的枢轴原子C12和C14朝向P2X7的V312、M105和Y295，而JNJ-54175446的结合位点位于PCP更靠近中部的位置，主要由PCP中部区域内由F103、F95和Y298残基形成的亚口袋（PCP2）所容纳（图1）。
图1. PSFL1191、JNJ-54175446与P2X7复合物的Cryo-EM结构
为阐明P2X7的PCP1和PCP2位点的高亲和力、亚型选择性和物种特异性配体识别的机制，作者将PSFL1191/P2X7和JNJ-54175446/P2X7复合物的结构与apo P2X7结构叠加，并对比了不同种属P2X7的PCP1氨基酸序列，最终发现A312（mP2X7上的编号）是PCP位点存在种属差异的关键氨基酸。在此基础上设计了mP2X7A312V的突变体，证实了该突变体可以消除PSFL1191等结合于PCP位点的P2X7抑制剂的种属差异性。在证实mP2X7A312V的突变体不影响P2X7受体正常功能的基础上，研究团队构建了P2rx7A312V/A312V基因编辑小鼠；表型分析显示，该基因编辑小鼠与野生型小鼠无显著差异。进一步采用伤口感染模型比较了PSFL1191在P2rx7A312V/A312V与野生型小鼠的药效差异，证明了P2rx7A312V/A312V小鼠模型是评估物种特异性P2X7受体抑制剂体内效应的有效工具。
总之，该研究以PSFL1191和JNJ-54175446为探针，阐明了配体与PCP的具体结合机制。发现了PCP位点存在种属差异性的关键因子。基于这些见解，开发了P2rx7A312V/A312V小鼠，在保持P2X7特征和基本生理功能基础上，能准确反映存在种属差异性的P2X7抑制剂的体内活性，而这些化合物的活性在野生型小鼠上是无法进行评估。为存在种属差异性P2X7抑制剂的有效性和安全性评价提供了新方法。
该论文由中国药科大学郭常润、复旦大学盛丹琪、上海药物所李纪元和中国药科大学李天天为共同第一作者，于烨教授、柳红教授和服部素之教授为共同通讯作者。
论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-025-65847-0
制版人： 十一
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