Cell Stem Cell综述 | 彭勃/饶艳霞团队总结小胶质细胞替换从动物模型实现到临床治疗的五年快速发展历程

小胶质细胞是中枢神经系统（CNS）内的常驻免疫细胞，在先天免疫防御、神经发育、组织稳态维持和神经疾病调控中发挥关键作用。基因突变会破坏这些功能，使小胶质细胞由健康状态转变为致病状态，从而诱发或加速多类神经退行性病变。如何从根源上恢复其正常功能，成为神经免疫学与神经退行性疾病领域的核心科学问题之一。

2020年，研究人员首次在小鼠模型中实现高效小胶质细胞替换，并提出以基因正常的小胶质细胞替换突变细胞，从而治疗由病理性小胶质细胞引起或加速的中枢神经系统疾病【1】。这一概念进一步发展为小胶质细胞替换治疗策略MISTER（microglia intervention strategy for therapy and enhancement by replacement）。2025年，该领域迎来里程碑式突破——小胶质细胞替换首次用于临床治疗，成功阻断致死性神经系统疾病ALSP（成人起病的脑白质病伴轴索球样变和色素胶质细胞）患者的疾病进展【2】。这证明了小胶质细胞替换治疗的临床可行性、安全性和有效性， 标志着该策略从动物模型迈向临床治疗的首次跨越。

2025年12月4 日，取得上述突破的彭勃/饶艳霞团队在Cell Stem Cell上发表了Perspective长文综述A New Paradigm for CNS Disease: The Evolution of Microglia Replacement Therapy，对小胶质细胞替换技术从首次实现到临床应用的五年快速演进进行了系统总结，全面梳理了其核心原理、技术路径与未来发展方向。

1 小胶质细胞再殖、移植与替换的术语规范

在小胶质细胞研究与相关治疗策略的发展过程中，建立清晰、一致的术语体系至关重要。早期文献中 “ 再殖 ” 、 “ 移植 ” 、 “ 替换 ” 等概念常被混用，容易造成理解偏差。该综述首先对三者进行了严格的界定，术语体系的确立成为推动技术发展和科研结果可比性的基础。

再殖（repopulation） ：在未引入外源供体细胞的情况下，由残余的内源性小胶质细胞通过自我增殖恢复群体数量。

移植（transplantation） ：向脑内引入供体来源的小胶质细胞或其前体，但不涉及是否清除原有 受体（ recipient ）的小 胶质细胞，两者可在同一环境中共存。

替换（replacement） ： 清除受体 原有 的 小胶质细胞， 并引入 供体细胞重建 CNS的 小胶质细胞系统，从而实现 外源性 细胞 取代原有小胶质细胞 。

2 小胶质细胞病作为治疗靶点：从基因突变到病理机制

论文 总结了小胶质细胞病（microgliopathy）， 特别是 提出了原发性小胶质细胞病（primary microgliopathy）和协同性小胶质细胞病（synergistic microgliopathy）的概念。原发性小胶质细胞病是由小胶质细胞携带的基因突变直接引起的神经系统疾病， 例如 ALSP是一类典型的由 CSF1R 基因突变所引起的原发性小胶质细胞病。协同性小胶质细胞病 虽然 不是由小胶质细胞 直接 引起，但其突变会加速该疾病的进展。 TREM2 基因 编码的受体在调控小胶质细胞对β-淀粉样蛋白（Aβ）的吞噬过程中发挥关键作用， 其 突变或表达下调 将损伤小胶质细胞对 Aβ 的 清除， 将加速 阿尔茨海默病的病程 进展 。伴随 TREM2 突变的阿尔茨海默病则是一类典型的协同性小胶质细胞病。由此可见，小胶质细胞基因突变既可直接诱发疾病，也能 间接 加快疾病 的进展 。替换病理性小胶质细胞并恢复其稳态功能， 将有望治疗小胶质细胞参与的相关疾病 。

3 小胶质细胞替换的发展史：从前替换时代到替换时代

该团队总结了小胶质细胞替换从前替换时代（pre-replacement era）到替换时代（microglia replacement era）的发展史（图1）。置换前时代主要依赖传统的骨髓移植（tBMT），但小胶质细胞 的替换率 极低， 无法 发挥实质性治疗效果。而阐明CSF1R对小胶质细胞存活的重要作用，以及再殖的相关机制， 为 实现高效的小胶质细胞替换 奠定基础 ，从而 在2020年 开启小胶质细胞替换时代 ，并于2025年成功应用于临床治疗。

图 1 小胶质细胞替换的发展史。

4 实现小胶质细胞替换的基本原则

进一步， 该团队总结了小胶质细胞替换的 原理和实现高比例替换的基 本原则。实现高效、可扩展的小胶质细胞替换并非简单的供体细胞输入过程，而是受多层生物学机制严格限制。早期研究显示，无论是传统骨髓移植还是直接的小胶质细胞移植，在健康脑组织中的替换比例均极低，远不足以支撑临床级别的细胞治疗。对小胶质细胞 更替再殖 规律与竞争生态的深入研究揭示了替换失败与成功的根本原因，并形成 两个 核心原则 和一个补充原则。

核心 原则1：建立小胶质细胞空龛，解除侧抑制

在稳态条件下，脑内小胶质细胞覆盖整个 脑 实质，每个细胞都受到邻近细胞施加的侧抑制信号限制，其增殖 速度 极低。只有当局部区域出现细胞缺失时，邻近小胶质细胞才会有限增殖以恢复密度。 当 小胶质细胞被大量 清除时 ， 随着侧抑制的解除，残 余细胞会 迅速再殖，其增殖 速率 会上升约300倍， 并迅速恢复稳态密度。实验结果显示，在缺乏内源性小胶质细胞的环境中（如CSF1R ΔFIRE/ΔFIRE 小鼠或新生鼠脑内），供体细胞才有机会稳定植入并扩展。因此，建立小胶质细胞空龛（microglia-free niche）以解除侧抑制，是 实现 高 比例 替换的前提条件（图2）。

图 2 侧抑制限制小胶质细胞的增殖与迁移，而小胶质细胞替换可以通过不同来源的供体细胞实现。

在小胶质细胞完整覆盖的大脑中，细胞的增殖和迁移会受到邻近小胶质细胞的侧抑制。当邻近细胞被移除后，这种抑制被解除，使小胶质细胞能够增殖并向小胶质细胞空龛区域迁移。用于小胶质细胞替换的供体来源包括骨髓细胞、外周血细胞、原代小胶质细胞，以及来源于胚胎干细胞（ESC）或诱导多能干细胞（iPSC）的小胶质样细胞。

核心 原则2：抑制 受体残存的 小胶质细胞再殖， 构建持 续性小胶质细胞空龛

尽管建立空龛是必要条件，但单纯去除小胶质细胞仍不足以实现供体细胞的全脑替换。原因在于：宿主 残存的 小胶质细胞具有强大的再生潜能，一旦停止清除，它们会迅速再殖重新占据整个脑区 。 一旦密度恢复，侧抑制重新建立，外来细胞将难以进入或 增殖 。研究表明，无论是外周血细胞、骨髓细胞，还是直接 移植 的供体小胶质细胞，如果未抑制 受体CNS内残存 细胞的再生，它们都无法在CNS内实现有效扩增。因此，替换策略必须同时抑制 受体CNS内残存 细胞的增殖能力， 实现 持续性小胶质细胞空龛 （prolonged microglia-free niche ）， 使供体细胞在竞争中占据优势， 才能 完成 高比例替换 。在临床可行路径中，这一作用可通过清髓 预处理 （myeloablative conditioning）的方式实现，以维持可替换窗口并为供体细胞争取充足的 扩增和替换 机会。

基于以上两项原则， 可通过多种方式实现并维持持续性小胶质细胞空龛（图3），进而 相继发展 出多种 替换策略。其中， 基于 Mr BMT（microglia replacement by bone marrow transplantation ， 又名mrBMT） 的持续性小胶质细胞空龛构建 策略是最具临床可行性 和 最广泛实施的技术路径，并已在ALSP患者体内首次实现有效的 致病基因修正 和疾病阻断。

图 3 构建持续性小胶质细胞空龛的策略与原理，以实现有效且具有治疗意义的小胶质细胞替换。

补充原则：炎症或吸引性信号可增强外周髓系细胞的进入与定殖

在已建立空龛的条件下，神经炎症环境可进一步促进外周髓系细胞向脑内迁移分化为小胶质细胞并在脑内定殖。例如，在脑缺血模型中，外周血细胞可进入受损区域并分化为小胶质细胞；某些情况下，清髓过程还会上调趋化因子（如CCL2），增强外周细胞的募集。尽管这一机制在健康脑中几乎不会发生，但炎症诱导的吸引信号可作为替换策略的辅助机制，促进供体细胞进入并在脑内建立。

5 小胶质细胞替换的展望

小胶质细胞替换技术在 很短 时间内实现跨越式发展，从基础研究迅速走向临床应用。尽管未来仍需验证长期安全性、供体细胞兼容性、功能稳定性等问题，但这些挑战均具有明确的工程化优化空间，且不构成限制性障碍。随着跨学科合作的加深以及对中枢免疫微环境理解的不断深化，小胶质细胞替换有望从突破性技术 进一步 发展为可推广至多种神经退行性疾病的治疗平台，推动 包括 阿尔茨海默病、额颞叶痴呆、遗传性白质病等多类疾病的治疗范式变革。

小胶质细胞替换技术的快速发展展示了 其 在神经疾病治疗中的巨大潜力。未来，神经科学、免疫学、 细胞 基因治疗、干细胞 生物学 和临床医学将进一步融合，共同推动这一新兴领域的拓展。

从小鼠到患者仅五年时间的跨越，预示着神经退行性疾病治疗体系正 迎来新的变革和机遇。 小胶质细胞替换有望成为未来中枢神经系统疾病干预的重要支柱。

https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00407-2

制版人： 十一

参考文献

1. Xu, Z., Rao, Y., Huang, Y., Zhou, T., Feng, R., Xiong, S., Yuan, T.F., Qin, S., Lu, Y., Zhou, X., et al. (2020). Efficient strategies for microglia replacement in the central nervous system.Cell reports32, 108041. 10.1016/j.celrep.2020.108041.

2. Wu, J., Wang, Y., Li, X., Ouyang, P., Cai, Y., He, Y., Zhang, M., Luan, X., Jin, Y., Wang, J., et al. (2025). Microglia replacement halts the progression of microgliopathy in mice and humans.Science389, eadr1015. 10.1126/science.adr1015.

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