Science | 周华斌等首次完整解析染色质凝聚体多尺度结构

2025 年 12 月 4 日， UT Southwestern 医学中心 Michael K. Rosen 团队与剑桥大学 Rosana Collepardo-Guevara 团队在 Science 发表论文（第一作者为Michael Rosen实验室博士后周华斌），

Multiscale structure of chromatin

condensates explains phase

separation and material properties

研究背景

生物大分子凝聚体通过相分离形成，其物理性质直接影响生物学功能。然而，凝聚体内部分子的结构和相互作用网络长期不清楚。染色质是研究凝聚体的理想模型：核小体阵列可发生盐依赖性相分离，且受DNA连接长度调控——10N+5 bp （如 25bp ）促进相分离， 10N bp （如 30bp ）减弱相分离，但结构基础未知。

发现一：DNA连接长度决定纤维构象

25bp 和 30bp 染色质表现出截然不同的相分离行为： 25bp 染色质更易相分离，形成的液滴粘度更高。 Cryo-ET 显示，高 盐条件 下 25bp 染色质核小体保持松散排列，而 30bp 染色质形成规整的面对面堆叠双螺旋结构 。这源于 DNA 每圈约 10bp 的几何特性导致的核小体取向差异。

发现二：组蛋白尾巴的差异化相互作用

结合 cryo-ET 与分子动力学模拟，研究者发现高 盐条件 下组蛋白尾巴接触模式因染色质类型而异： 25bp 染色质的 H3 、 H4 、 H2A(N) 尾巴形成异质性接触； 30bp 染色质的 H4 和 H2A(N) 尾巴主导面对面堆叠。 H4 尾巴缺失实验证实其对 30bp 结构的关键作用 ——30bp 螺旋结构瓦解，而 25bp 仅轻微改变。

发现三：分子内外相互作用平衡决定稳定性

在凝聚体内追踪单个染色质分子发现： 25bp 染色质分子内接触少、分子间接触多且为高亲和力面对面接触； 30bp 则相反 。这解释了 25bp 凝聚体更稳定 的原因 —— 更多核小体面可用于分子间相互作用。此外，乙酰化处理可破坏堆叠结构，在凝聚体内产生孔隙。

发现四：网络结构决定材料性质

光学镊子微流变学测量显示， 25bp 凝聚体零剪切粘度 约为 30bp 的 40 倍 ，在特定频率范围表现弹性主导。单分子追踪证实 25bp 凝聚体内分子扩散更慢、运动更受限，其受限程度与活细胞内测量 值高度 一致 。 模拟显示 25bp 形成高连接 度分子 网络 ，揭示分子

发现五：体内染色质与25bp凝聚体相似

Cryo-FIB 铣削结合 cryo-ET 观察 HeLa 和 NIH 3T3 细胞核发现， 细胞核内存在 100-300 nm 高密度核小体团簇，其密度和组织特征与 25bp 凝聚体高度相似 ，表明体外重建系统可能模拟了天然染色质的重要特征。

研究意义

本研究首次实现从氨基酸到微米尺度的凝聚体完整结构解析，揭示了DNA连接长度如何通过调控核小体排列和组蛋白尾巴相互作用，影响分子内外相互作用平衡，进而决定凝聚体热力学稳定性和材料性质。研究还阐明了乙酰化调控染色质可及性的结构机制，为凝聚体研究提供了新范式。

同期Science Perspective点评

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评论指出，尽管染色质结构研究已有近百年历史，但建立结构与功能关系一直受技术限制。 Zhou 等人通过 cryo-ET 与分子动力学模拟的创新结合， 为解决这一长期难题奠定了基础 ， 使领域 向定义染色质 核功能 的结构基序迈进了关键一步。文章特别强调， 这项工作 首次实现了从单个核小体、 12 聚体染色质纤维到凝聚体内纤维网络的跨尺度高分辨率结构解析 ，是体外和细胞核内染色质相分离生化机制的 首次实验测量 。

评论认为，本研究所呈现的染色质组织图景已远超 1928 年异染色质的形态学定义， 为未来直接从基因组序列预测染色质相互作用的基本生物物理性质提供了路线图 。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.adv6588

Perspective链接：https://www.science.org/doi/10.1126/science.aed0014

撰文 | 周华斌

制版人： 十一

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