上海
在肥胖的发生发展过程中，脂肪组织内的慢性炎症被认为是连接肥胖与2型糖尿病、脂肪肝等一系列代谢并发症的核心环节。传统观点多将注意力集中在巨噬细胞等免疫细胞上，而脂肪细胞本身在这一过程中的主动作用尚不明确。近日，陆军军医大学吴玉章/王莉/王勇团队在国际知名期刊《信号转导与靶向治疗》（Signal Transduction and Targeted Therapy，IF=52.7）发表一项重要研究：首次系统揭示了脂肪细胞来源的β2-微球蛋白（B2M）通过双重机制驱动肥胖相关的慢性炎症和代谢紊乱，为肥胖及其并发症的治疗提供了潜在新靶点。
机制总结图
关键发现：肥胖中脂肪细胞的主动角色转变
B2M在肥大脂肪细胞中表达上调
过去普遍认为，脂肪细胞在肥胖相关炎症中主要扮演被动角色，而免疫细胞才是炎症的驱动者。这种观点将脂肪组织炎症视为一个主要由免疫细胞主导的过程。
然而，这项最新研究通过转录组学分析发现，在高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型中，脂肪细胞内的B2M表达显著上调。这种上调具有细胞特异性，主要体现在成熟脂肪细胞中，而在脂肪组织的基质血管组分或其他代谢器官中未见同样变化。
尤为重要的是，研究人员发现B2M在肥胖状态下不仅参与抗原加工与呈递通路，还与铁摄取和转运通路密切相关。这为理解脂肪细胞如何主动调节免疫反应提供了全新视角。
脂肪细胞特异性B2M缺失可保护小鼠免受肥胖及相关炎症和代谢紊乱的影响
机制解析：B2M介导的双重作用机制
脂肪细胞特异性B2M缺失阻碍高脂饮食诱导的炎症免疫细胞在脂肪组织中的积累
研究发现，B2M如同一个总开关，同时启动了两条独立的致病通路。
一方面，肥大的脂肪细胞通过B2M/MHC-I抗原呈递途径，以细胞接触依赖的方式直接激活脂肪组织驻留的CD8+ T细胞。实验表明，只有来自野生型肥胖小鼠的脂肪细胞，在与CD8+ T细胞直接接触时，才能诱导后者增殖和活化；而B2M敲除或隔绝直接接触均会消除此效应。
另一方面，B2M通过调控HFE-TFR2-hepcidin轴引起脂肪细胞铁过载和铁死亡，进而驱动巨噬细胞向促炎的M1表型极化。研究表明，发生铁死亡的脂肪细胞能够释放某些损伤相关分子模式，诱导周围巨噬细胞M1极化，形成典型的“冠状结构”。
肥大脂肪细胞对脂肪组织驻留CD8+ T细胞的激活依赖于B2M和直接细胞接触
实验验证：基因干预证实治疗潜力
脂肪组织中B2M的表达与人类肥胖相关
为验证B2M的功能，研究者构建了脂肪细胞特异性B2M敲除小鼠模型。在高脂饮食诱导下，这些敲除小鼠表现出对体重增加和脂肪堆积的显著抵抗，葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性也得到改善。
更值得注意的是，研究者利用AAV9载体介导了脂肪组织靶向的B2M基因敲低，发现在成年肥胖小鼠中干预能够治疗性逆转已有的肥胖及相关代谢紊乱。
脂肪细胞特异性敲除B2M的小鼠在高脂饮食喂养下，不仅体重增长、脂肪肝、胰岛素抵抗等代谢异常得到显著缓解，脂肪组织中的CD8+ T细胞活化和M1巨噬细胞极化也被有效抑制。
临床意义与未来展望
为评估这一发现在人类肥胖中的意义，研究团队分析了人类脂肪组织转录组数据。结果显示，在肥胖人群的皮下和内脏脂肪组织中，B2M表达显著上调，且与体重指数、胰岛素抵抗指数、脂肪细胞大小及促炎因子基因表达呈正相关。
对临床样本的验证进一步证实，肥胖患者脂肪细胞中B2M、MHC-I及铁代谢相关蛋白表达均升高，与小鼠模型中的发现一致。这些数据凸显了B2M在人类肥胖中的潜在临床意义。基于从肥胖患者身上分离的脂肪细胞研究，科学家们确认B2M在人类脂肪细胞中同样显著上调。数据分析显示，脂肪组织中的B2M水平与肥胖程度、胰岛素抵抗指数及炎症标志物呈显著正相关。
这些发现不仅深化了对肥胖相关慢性炎症起源的理解，也为未来治疗肥胖及其代谢并发症提供了新的潜在靶点。靶向脂肪细胞B2M可能成为缓解肥胖相关慢性炎症和代谢紊乱的可行策略。
https://www.nature.com/articles/s41392-025-02486-3
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