Nature Microbiology丨中山大学崔隽团队揭示草酰乙酸调控固有免疫的新通路

2025年9月22日，中山大学崔隽团队在Nature Microbiology在线发表题为“Oxaloacetate sensing promotes innate immune antiviral defence against influenza virus infection”的研究论文，该研究发现Oxaloacetate传感促进对流感病毒感染的先天免疫抗病毒防御。

免疫代谢的出现使细胞代谢成为免疫细胞命运决定的驱动力1。越来越多的证据表明，改变的代谢物，包括乳酸、琥珀酰辅酶A、富马酸和衣康酸，参与了关键免疫蛋白的翻译后修饰。此外，一些代谢物，如鹅脱氧胆酸，可以直接靶向入侵的病原体进行抑制。因此，免疫相关代谢物正在成为控制宿主防御感染的关键因素。

Borst循环（苹果酸-天冬氨酸穿梭，MAS）包括细胞质和线粒体NAD（H）依赖性苹果酸脱氢酶（MDH1和MDH2），以及细胞质和线粒体谷氨酸草酰乙酸转氨酶（GOT1和GOT2）。除了在平衡细胞NAD+/NADH比率中的作用外，MAS还通过天冬氨酸、草酰乙酸（OAA）和苹果酸的共享代谢物连接糖异生、糖酵解、三羧酸（TCA）循环和天冬氨酸合成。作为核心中间体，OAA是否在先天免疫信号通路中发挥作用尚不清楚。

图1. 草酰乙酸通过MDH1-TAOK1-ETS2通路促进固有免疫应答

在这里，研究人员证明OAA的代谢途径通过促进I型干扰素（IFN）信号通路的激活来调节针对流感病毒的抗病毒先天免疫反应。流感病毒通过ATP柠檬酸裂解酶（ACLY）感染，细胞内OAA含量增加，ACLY支持以TANK结合激酶1（TBK1）为中心的最佳抗病毒反应。MDH1作为一种受体，感知细胞质OAA并经历二聚化，作为一种支架，招募转录因子（TF）ETS2被千位氨基酸蛋白激酶1（TAOK1）磷酸化。磷酸化的ETS2然后转移到细胞核中，增强TBK1基因的转录。研究结果揭示，OAA是一种特定的代谢调节因子，可以激活MDH1-TAOK1-ETS2-TBK1信号传导，从而维持必需的IFNβ产生和免疫稳态以应对病毒挑战。

中山大学生命科学学院的金寿恒副教授和博士研究生何星为该论文的共同第一作者，崔隽教授为通讯作者。此外，上海交通大学医学院附属上海市第一人民医院疑难疾病精准研究中心王俊教授和广州实验室呼吸疾病全国重点实验室漆楠研究员对本研究的开展给予了大力帮助。该研究受到国家重点研发计划、国家自然科学基金以及广东省基础与应用基础研究基金等项目的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41564-025-02107-3

文章来源：iNature

本期编辑：可爱晨