Med | 魏嘉/李颜揭示MHC II新抗原疫苗重塑肿瘤微环境机制，逆转冷肿瘤免疫治疗耐药

免疫治疗近年来取得显著进展，然而冷肿瘤因T细胞浸润缺失及高度抑制性免疫微环境，难以产生免疫响应。如何有效破除这一免疫负性状态，仍是当前冷肿瘤治疗领域亟待解决的核心难题。新抗原疫苗被视为激活肿瘤特异性T细胞的关键策略，但传统以MHC I类抗原为靶标、主要诱导CD8⁺ T细胞的疫苗往往面临免疫激活不足或耐受诱导等局限【1-3】 。随着研究的深入，MHC II类新抗原所诱导的CD4⁺ T细胞应答在抗肿瘤免疫中的重要作用日益凸显【4-8】：不仅能够协助CD8⁺ T细胞发挥效应，更可通过调控肿瘤免疫微环境决定是否响应免疫应答。然而，靶向MHC II类新抗原疫苗仍处于发展早期，其对肿瘤免疫微环境的调控机制及与治疗潜力尚未明确。因此，深入阐明MHC II新抗原疫苗的免疫调控机制，并探索其在冷肿瘤治疗中的转化价值，具有重要的科学意义和临床紧迫性。

近日，南京大学医学院附属鼓楼医院肿瘤中心魏嘉教授、南京大学医学院模式动物研究所李颜教授团队在Med杂志上发表题为MHC II-restricted neoantigen vaccine reverses immune microenvironment and overcomes resistance to immune checkpoint inhibitors in cold tumors的研究论文，系统阐明MHC II类新抗原疫苗可逆转冷肿瘤免疫微环境，并与TIGIT阻断治疗产生显著协同效应，实现对免疫耐药的深度突破。

MHC II类新抗原疫苗激活T细胞抗肿瘤免疫应答

研究人员首先针对B16F10冷肿瘤模型构建了MHC II类新抗原疫苗（M44肽+CpG佐剂），发现该疫苗可显著诱导引流淋巴结中CD4+ T细胞向Th1表型极化，并增强其IFNγ分泌能力。进一步研究发现，疫苗不仅提升了引流淋巴结中T细胞的活化水平，还显著增强了肿瘤内CD4+与CD8+ T细胞的浸润，部分模型中T细胞数量提升超过5倍。

疫苗重塑肿瘤免疫微环境，广泛激活髓系细胞亚群

通过单细胞转录组测序与Bulk RNA-seq分析，发现疫苗处理后，肿瘤微环境中抗原提呈分子、T细胞趋化因子及炎症信号通路显著上调。髓系细胞中，巨噬细胞向促炎表型极化，树突状细胞成熟与迁移能力增强，提示疫苗可以重塑肿瘤免疫微环境。值得注意的是，疫苗也诱导了PD-L1+未成熟中性粒细胞的扩增，提示其可能成为联合免疫检查点阻断的潜在靶点。

PVR-TIGIT轴成为疫苗诱导的关键抑制性信号通路

为进一步探索疫苗疗效受限机制，研究者通过CellPhoneDB与NicheNet分析发现，疫苗处理后PVR-TIGIT成为髓系细胞与T细胞之间最为显著增强的抑制性免疫检查点配受体对。实验证实，疫苗显著上调了T细胞上TIGIT及其配体PVR在髓系细胞上的表达，该信号通路可能通过抑制Th1与效应记忆CD8+ T细胞功能，限制疫苗疗效。

MHC II类新抗原疫苗联合TIGIT抗体展现协同抗肿瘤效果

在多种小鼠模型中，MHC II类新抗原疫苗与TIGIT抗体联用显著抑制了肿瘤生长，并使荷瘤小鼠生存期明显延长。该联合方案不仅提升了抗原特异性CD4+ T细胞的细胞因子分泌与杀伤能力，还促进了CD8+ T细胞向效应记忆表型分化，延缓其耗竭进程。此外，联合治疗显著降低了肿瘤微环境中PVR-TIGIT、CTLA4-CD80等抑制性信号通路的交互强度。

综上所述，本文将研究视角从传统的MHC I类新抗原拓展至II类新抗原，揭示了MHC II类新抗原疫苗在冷肿瘤治疗中激活T细胞应答、促进CD4+ /CD8+ T细胞浸润、重塑免疫微环境的独特优势。并进一步挖掘出该治疗过程伴随的关键免疫负调控机制—PVR-TIGIT信号通路富集。基于此，我们创新性地提出了“MHC II类新抗原疫苗+TIGIT阻断”的联合治疗新策略，为攻克冷肿瘤提供了新方向。

南京大学医学院附属鼓楼医院魏嘉教授、南京大学模式动物研究所李颜教授为本文通讯作者。南京大学医学院附属鼓楼医院宋雪如、施涛博士，南京大学模式动物研究所卢纯硕士为本文共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.medj.2025.100936

制版人：十一

参考文献

1.Awad, M.M., Govindan, R., Balogh, K.N., Spigel, D.R., Garon, E.B., Bushway, M.E., Poran, A., Sheen, J.H., Kohler, V., Esaulova, E., et al. (2022). Personalized neoantigen vaccine NEO-PV-01 with chemotherapy and anti-PD-1 as first-line treatment for non-squamous non-small cell lung cancer.Cancer cell40, 1010-1026.e1011. 10.1016/j.ccell.2022.08.003.

2.Katsikis, P.D., Ishii, K.J., and Schliehe, C. (2024). Challenges in developing personalized neoantigen cancer vaccines. Nature reviews.Immunology24, 213-227. 10.1038/s41577-023-00937-y.

3.Rojas, L.A., Sethna, Z., Soares, K.C., Olcese, C., Pang, N., Patterson, E., Lihm, J., Ceglia, N., Guasp, P., Chu, A., et al. (2023). Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer.Nature618, 144-150. 10.1038/s41586-023-06063-y.

4.Sun, Z., Chen, F., Meng, F., Wei, J., and Liu, B. (2017). MHC class II restricted neoantigen: A promising target in tumor immunotherapy.Cancer letters392, 17-25. 10.1016/j.canlet.2016.12.039.

5.Brightman, S.E., Becker, A., Thota, R.R., Naradikian, M.S., Chihab, L., Zavala, K.S., Ramamoorthy Premlal, A.L., Griswold, R.Q., Dolina, J.S., Cohen, E.E.W., et al. (2023). Neoantigen-specific stem cell memory-like CD4(+) T cells mediate CD8(+) T cell-dependent immunotherapy of MHC class II-negative solid tumors.Nature immunology24, 1345-1357. 10.1038/s41590-023-01543-9.

6.Alspach, E., Lussier, D.M., Miceli, A.P., Kizhvatov, I., DuPage, M., Luoma, A.M., Meng, W., Lichti, C.F., Esaulova, E., Vomund, A.N., et al. (2019). MHC-II neoantigens shape tumour immunity and response to immunotherapy.Nature574, 696-701. 10.1038/s41586-019-1671-8.

7.Kreiter, S., Vormehr, M., van de Roemer, N., Diken, M., Löwer, M., Diekmann, J., Boegel, S., Schrörs, B., Vascotto, F., Castle, J.C., et al. (2015). Mutant MHC class II epitopes drive therapeutic immune responses to cancer.Nature520, 692-696. 10.1038/nature14426.

8.Sultan, H., Takeuchi, Y., Ward, J.P., Sharma, N., Liu, T.T., Sukhov, V., Firulyova, M., Song, Y., Ameh, S., Brioschi, S., et al. (2024). Neoantigen-specific cytotoxic Tr1 CD4 T cells suppress cancer immunotherapy.Nature632, 182-191. 10.1038/s41586-024-07752-y.

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