Adv Sci丨王峥/石磊合作揭示CD27和ICOS调节组织驻留记忆CD8+ T细胞在肺脏稳态中的重要作用

组织驻留记忆 CD8 + T 细胞（ Tissue-Resident Memory CD8 + T cells, CD8 + T RM ）是一群长期驻留在组织中、不参与外周循环的记忆细胞，在抗病毒二次感染中发挥着重要的作用。但是， CD8 + T RM 在组织中的稳态需要得到严格的调控，其数量过少会降低机体抗病毒感染的能力，过多则会导致组织的病理损伤。

近日，空军军医大学西京医院王峥团队和浙江省人民医院石磊团队在Advanced Science杂志上发表了题为：CD27 and ICOS as Targets of PD-1/PD-L1 Signaling to Regulate Resident Memory CD8+ T-Cell-Mediated Pulmonary Protection and Pathology的文章，揭示共刺激分子CD27和ICOS在调节流感特异性CD8+TRM的长期维持及响应PD-L1阻断剂导致肺脏病理中的重要作用。

研究人员在其先前的研究中，发现了小鼠流感病毒感染诱导产生的 NP 366-374 表位特异性 CD8 + T RM 细胞高表达 PD-1 ，使用 PD-L1 阻断剂可促进该群细胞数量的增多，并因此导致肺部炎症和纤维化的发展。但是，都有哪些共刺激及共抑制分子参与了该群细胞稳态的调控，以及它们之间是如何相互作用的，还不是十分清楚。为了进一步的回答这个问题，在本研究中，研究人员首先比较了不同表位特异性 NP 366-374 和 PA 224-233 CD8 + T 细胞 在流感病毒感染后不同阶段的免疫学特征。基因组学和流式结果显示，尤其是在免疫记忆阶段， NP 366-374 T RM 展现出了持续增殖的能力。阻断 PD-1/PD-L1 通路极大的促进了该群细胞的增殖，而其他共抑制分子（ TIM-3 ， Lag-3 ， TIGIT ）阻断剂则没有这种功能。

那么，哪些信号促进了 NP 366-374 T RM 在免疫记忆阶段的持续增殖？研究发现，共刺激分子 CD27 和 ICOS 在 NP 366-374 T RM 上高表达，阻断 CD27 或 ICOS 信号损害了该群细胞的长期维持和功能，同时也可以废除 PD-L1 阻断剂的促增殖功能和导致肺脏病理的能力。进一步的机制研究揭示， TCR/ 共刺激信号下游的 NR4A1 是负责这一生理学过程的关键转录因子。最后，在肺纤维化临床样本中，研究人员确认了有大量 CD27 和 ICOS 阳性 CD8 + T 细胞的浸润，提示了这些细胞稳态调控的失活可能在临床病理的进程中发挥了作用。

总之，该研究明确了“ CD27/ICOS-NR4A1-Proliferation ”轴在调节肺脏 PD-1 high CD8 + T RM 稳态中的关键作用，也为临床上如何干预 CD8 + T 细胞介导的肺脏病理带来了新的思路。

空军军医大学西京医院王峥研究员和浙江省人民医院石磊主任医师为本文的共同通讯作者，西京医院研究实习员陈圆圆、宋立强教授，以及浙江省人民医院王珍珍主任医师为本文的共同第一作者。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202512452

制版人：十一

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