Science发文揭开禽源性甲流耐热基因，令甲流更凶猛的进化密码？

入冬以来，许多人受到了甲流的困扰，感染后发烧、咽痛、全身酸痛很明显，症状比较严重。中国疾病预防控制中心发布的第43周（10月20日—26日）流感周报显示，南方省份检测到1013份流感病毒阳性标本，其中926份为甲型（H3N2），北方省份检测到580份流感病毒阳性标本，其中569份为甲型（H3N2）。

一般来说，发烧是人类免疫系统的一大杀手锏，较高的体温能干扰病毒的蛋白质折叠和基因复制，让许多病毒的复制出现困难甚至暂停，有效的抑制症状。但是碰到多种甲流病毒时就比较复杂了，季节性人类流感（如H1N1或H3N2）确实怕热，在体外实验中，39℃就能显著抑制它们的复制。但如果病毒来自鸟类——那些体温高达40–42℃的“高温宿主”——事情就不同了。禽源性流感病毒（如臭名昭著的H5N1）仿佛天生“耐烤”，能在人类发烧时照常“作乱”，导致肺炎、心衰，甚至死亡。由剑桥大学和格拉斯哥大学牵头的一项研究近日发表在Science上，解开了禽流感更耐高体温的谜团。

人类季节性流感病毒适应了上呼吸道（鼻腔、咽喉）的“凉爽”环境，温度仅33–35℃，而在温度略高的下呼吸道（温度约为 37 ℃），病毒就少的多了，其复制过程对温度高度敏感。但是禽流感就不同，更多的在禽类的下呼吸道中繁殖，甚至在温度高达42℃的肠道中繁殖。研究团队用小鼠模型和体外实验，首次确定了禽流感的耐热基因是PB1——病毒RNA聚合酶的β亚基，负责“拉链式”复制病毒基因组。

流感病毒的RNA依赖性RNA聚合酶（RdRp）由PA、PB1、PB2三个亚单位组成，其中PB1是催化核心，对温度高度敏感。实验证实，将人类适应株感染小鼠后，环境升温诱导的核心体温升高2℃，就足以将原本可能致死的感染转化为轻症。而如果将病毒的PB1基因替换为禽流感的那段，情况就完全不同了。实验中以逆向遗传学构建的嵌合病毒为模型，将实验室适应的人源PR8株（H1N1）的PB1基因替换为禽源序列。体外实验显示：人源PB1病毒在39℃时复制几乎完全停止；禽源PB1病毒在40℃仍保持近90%的聚合酶活性。

图源：Science390,(2025).

DOI:10.1126/science.adq4691

通过突变定位，研究者鉴定出PB1蛋白位于180 的谷氨酸和位于394 的脯氨酸是决定温度耐受性的关键位点。这两个位点在禽源序列中很稳定，而在人类季节性株中则比较罕见。在小鼠体内，研究者通过控制环境温度精确模拟发热（核心体温升高约2℃）。结果表明：对携带人源PB1的病毒，发热显著降低肺病毒载量，减轻组织病理损伤，存活率由20%升至100%；对携带禽源PB1的病毒，发热几乎不影响病毒复制速度与组织病毒滴度，动物仍表现出重症或死亡。上述现象独立于适应性免疫应答，证明发热的保护作用主要通过温度直接抑制实现，而禽源PB1可有效抵消这一机制。

该研究的第一作者、格拉斯哥大学医学研究委员会病毒研究中心的马特·特恩布尔博士说：“病毒交换基因的能力一直是新发流感病毒面临的持续威胁。我们曾在之前的流感大流行中目睹过这种情况，例如1957年和1968年的大流行，当时一种人类病毒将其PB1基因与禽流感病毒的PB1基因进行了交换。这或许可以解释为什么这些大流行会导致人类重症率升高。”

历史上，1918年的“西班牙流感”（H1N1，5000万人死亡）、1957年“亚洲流感”（H2N2）和1968年“香港流感”（H3N2）均有禽源PB1“插队”。这些大流行的爆发很可能是由于病毒在家猪等“中间宿主”中发生基因重配：禽源性病毒和人源性病毒同时感染了同一细胞，交换了RNA片段，PB1发生了“业务交流”。

我的锅？

虽然人类感染禽流感的病例不多，但是死亡率非常惊人：H5N1从2003年以来共计感染650多人，死亡超50%；2020年后，它从野鸟扩散到美洲牛群，2024年已有首例人-牛传播。耐热PB1让这些病毒在发烧患者中“隐身”，增加了传播风险。研究团队警示称，养猪场是高危区，鸟-猪-人链条易促重配，新变异株如H5N6正在悄然逼近。

参考文献：

1.https://www.science.org/doi/10.1126/science.adq4691

2.https://www.ukri.org/news/resistant-to-fever-bird-flu-viruses-are-a-threat-to-humans/

3.https://www.stdaily.com/web/gdxw/2025-11/05/content_427168.html