Nat Commun丨邓成/孙秋/胡鹏/何杨阐明组成型活性GCGR调控鸟类脂肪快速代谢机制，揭示鸟类吃不胖奥秘

鸟类具有很多适应飞行的生理适应，如高血糖、脂肪快速代谢、高线粒体密度、双重呼吸机制等，其中脂肪快速代谢使得鸟儿吃不胖和具有高代谢率的核心【1-6】。且鸟类的代谢适应是多阶段优化的结果：早期始祖鸟代谢率较低，仅靠原始羽毛滑翔；白垩纪大灭绝后，脂肪快速代谢、高糖原储备等特征逐渐定型，能量转化效率大幅提升，让鸟类从“滑翔者”转变为“主动飞行者”；新生代后，不同生态位的鸟类进一步特化代谢策略——如候鸟迁徙前脂肪储备可占体重50%，且能快速分解供能；蜂鸟则强化糖原快速分解能力，支撑高频扇翅的能量需求。这些代谢特征的演化，本质是自然选择对“飞行能量效率最大化”的优化，让鸟类通过高效代谢平衡飞行耗能与体重控制，成为适配空中生活的特化类群。传统的脂肪代谢多聚焦于哺乳动物模型，很少从进化角度寻找人类已“丢失”的优异代谢性状。

近日，邓成教授联合孙秋、胡鹏、何杨三位教授在 Nature Communications 上发表研究

Avian GCGR-mediated continuous fat utilization offers perspectives for obesity treatment

该研究从鸟类为适应飞行而进化出的高效代谢系统中寻找研究切入点，系统研究了GCGR组成型活性在脊椎动物中的分子进化，并以虎皮鹦鹉为模型，通过跨物种单细胞核RNA测序分析，发现鸟类GCGR在脂肪细胞中特异性高表达，而这在哺乳动物（人类和小鼠）的白色脂肪组织中几乎检测不到。通过腺相关病毒（AAV）介导的基因敲低技术特异性下调鸟类脂肪组织中GCGR的表达，并结合单核细胞RNA测序技术进行机制解析，结果证实：GCGR表达水平降低可显著诱导鸟类脂肪含量增加，具体表现为白色脂肪组织体积增大，体重上升，并伴随着脂肪分解、脂肪酸氧化和WAT棕色化相关基因的下调。这提示了GCGR在鸟类体内通过调控脂肪组织的生长与脂肪储存稳态，直接参与体重的精准调控，是维持鸟类轻体重表型的关键。

进一步研究发现，脂肪组织中GCGR表达降低可显著抑制鸟类的基础代谢率，表现为机体能量消耗速率减慢、产热能力下降，且这一代谢异常与体重及脂肪含量的改变呈协同效应。这表明GCGR通过正向调控脂肪分解、脂肪酸氧化及WAT棕色化等关键代谢过程来维持鸟类脂肪代谢的高效运转，也是调控鸟类脂肪代谢稳态的关键因子。

为了验证这一机制在哺乳动物体内的治疗潜力，研究团队在饮食诱导的肥胖小鼠模型中，通过AAV介导的脂肪组织原位基因递送，表达了具有高组成型活性的金丝雀GCGR。结果发现肥胖小鼠发生显著的、持续的体重减轻和脂肪减少。鸟类GCGR显著提高了小鼠脂肪组织中的脂质代谢和白色脂肪棕色化水平。通过对人类基因数据库的挖掘，研究团队发现了一个人类GCGR（hsGCGR）天然点突变（H339R）。体外功能实验证实，hsGCGRH339R获得了弱组成型活性。当在肥胖小鼠的脂肪或/和肝脏中以较高水平表达此突变体时，同样观察到了体重下降和脂质代谢改善的效果。

当前主流的肥胖治疗策略（如GLP-1受体激动剂）多通过抑制食欲、延缓胃排空等中枢或胃肠道途径发挥作用。这项研究解答了“鸟类为何能吃却不胖”，更重要的是，它将这一进化赋予的“超能力”背后的分子机器——组成型活性GCGR，成功地“借用”到了哺乳动物模型中，并证明了其强大的抗肥胖效力。总而言之，这项研究如同打开了一扇全新的窗户，让我们看到了通过“唤醒”人类基因组中沉睡的或功能弱化的基因潜能，来治疗现代代谢性疾病的广阔前景。

图 GCGR在调节脂质代谢、β-氧化和白体组织褐变中的机制模型

四川大学华西医院博士张畅、科研助理王雪、硕士冯晨曦、助理研究员郑华平和硕士冷松为共同第一作者。四川大学华西医院高原医学中心邓成教授、四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室孙秋教授、上海海洋大学胡鹏教授与四川大学华西医院呼吸健康研究所何杨教授为本论文通讯作者。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-66305-7

制版人： 十一

参考文献

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